Kortikaalse ltp-laadse plastilisuse olekust sõltuv osaline oklusioon peamise depressiooni korral neuropsühhofarmakoloogia

Kortikaalse ltp-laadse plastilisuse olekust sõltuv osaline oklusioon peamise depressiooni korral neuropsühhofarmakoloogia

Anonim

Õppeained

  • Depressioon
  • Sünaptiline plastilisus
  • Selle artikli parandus avaldati 09. septembril 2016

Abstraktne

Põhilise depressioonihäire (MDD) sünaptilise plastilisuse hüpotees eeldab, et sünaptilise plastilisuse muutused kujutavad endast viimast ühist rada, mis põhineb häire kliinilistel sümptomitel. Selles uuringus testiti hüpoteese, mille kohaselt MDD-ga patsientidel on kortikaalse sünaptilise pikaajalise potentseerumise (LTP) laadne plastilisus nõrgenenud võrreldes tervete kontrollidega ja et see nõrgenemine taastub pärast remissiooni. Kortikaalse sünaptilise LTP-taolist plastilisust mõõdeti transkraniaalse magnetilise stimulatsiooni protokolli abil, st paaris-assotsiatiivse stimulatsiooni (PAS) abil 27 MDD-ga patsiendil, kes olid vastavalt RHK-10 kriteeriumidele, ja 27 soo- ja vanuseastmega tervislikku kontrolli. Motoorselt esile kutsutud potentsiaalide amplituudi mõõdeti enne ja pärast PAS-i. Patsiente hinnati ägeda episoodi ajal ja järelkontrolli käigus, et teha kindlaks LTP-sarnaste muutuste olek või omadus. LTP-taoline plastilisus, PAS-i indutseeritud motoorsete potentsiaalsete amplituudide suurenemine oli MDD ägeda episoodiga patsientidel märkimisväärselt nõrgenenud, võrreldes tervete kontrollidega. Remissiooniga patsientidel ilmnes sünaptilise plastilisuse taastumine, samas kui puudused püsisid remissioonita patsientidel, mis osutab kahjustatud LTP-taolise plastilisuse olekule. Tulemused annavad esimesed tõendid kortikaalse LTP-taolise plastilisuse olekust sõltuva osalise oklusiooni kohta MDD-s. See identifitseerib täiendavalt kahjustatud LTP-taolist plastilisust kui potentsiaalset patomehhanismi ja häire ravi eesmärki.

Sissejuhatus

Maailma Terviseorganisatsioon loetleb peamise depressiivse häire (MDD) kui peamise põhjuse elukvaliteedi halvenemisele kogu maailmas esineva haiguse tõttu (eluaastad elati puudeindeksiga) (WHO, 2012). Selle haiguse patofüsioloogiat tuleb siiski veel selgitada. MDD sünaptilise plastilisuse hüpotees väidab, et sünaptilise plastilisuse muutused kujutavad endast viimast ühist rada, mis põhineb häire bioloogilistel ja kliinilistel omadustel (Castrén, 2013). Käesolev töö oli mõeldud MDD sünaptilise plastilisuse hüpoteesi edasiseks kontrollimiseks.

Sünaptiline plastilisus on loomade ja inimeste põhiline omadus, mis võimaldab aju muutuvas keskkonnas dünaamiliselt kohaneda sisemiste ja väliste stiimulitega (Citri ja Malenka, 2008). Aktiivsusest sõltuva sünaptilise efektiivsuse suurenemise peamiseks mehhanismiks on glutamatergilise sünaptilise ülekande assotsiatiivne pikaajaline potentseerimine (LTP) (Bliss ja Collingridge, 1993), mida moduleerivad sellised neurotroofsed tegurid nagu ajust tuletatud neurotroofne tegur (BDNF) ( Cheeran jt, 2008; Kleim jt, 2006). LTP assotsiatiivsust määratletakse kahe neuroni sisendi samaaegse aktiveerimisega. See LTP vorm avastati esmakordselt hiirte hipokampuses (Barrionuevo ja Brown, 1983). Nüüdseks on assotsiatiivset LTP-d demonstreeritud ka erinevates neokortikaalsetes võrgustikes.

Depressiooni loommudelid näitavad LTP kahjustumist kroonilise kerge stressiga kokkupuutunud rottide hipokampuses (Alfarez jt, 2003; Pavlides jt, 2002), mis on MDD sadestumise võtmetegur inimestel (Wurtman, 2005). Seevastu loomade krooniline kerge stress soodustab sünaptilise pikaajalise depressiooni (LTD) esilekutsumist, mis vähendab sünaptilist ülekannet (Holderbach jt, 2007; Xu jt, 1997). Mitmekesised antidepressandiravi muudavad need toimed vastupidiseks (Holderbach jt, 2007; Rocher jt, 2004).

Mõned uuringud on hakanud seda mõistet tõlkima, hinnates inimestel sünaptilise plastilisuse mitteinvasiivseid näitajaid. Meie rühm esitas esimesed tõendid vähenenud LTP-taolise plastilisuse kohta MDD-ga patsientidel, lähtudes visuaalselt esile kutsutud potentsiaalidest (Normann et al, 2007; Teyler ja Cavus, 2007). Edasised uuringud inimestega olid kooskõlas hipokampust hõlmava dorsaalse täidesaatva võrgustiku vähenenud sünaptilise plastilisuse kontseptsiooniga, mida indekseeris deklaratiivne mälu konsolideerimine (Nissen et al, 2010) ja ventraalse emotsionaalse võrgu kõrgendatud sünaptiline plastilisus, mida indekseeris hirmu omandamine (Nissen jt, 2010) ja hirmu väljasuremine (Kuhn jt, 2014). Need näidud hõlmavad aga keerulisi ajuahelaid ja multisüptilisi radu, muutes muutuste täpse asukoha ja mehhanismide kindlaksmääramise keerukaks.

Aju stimulatsiooni protokoll paariline assotsiatiivne stimulatsioon (PAS) on oluline mitteinvasiivne vahend sünaptilise plastilisuse kaudseks uurimiseks inimestel (Stefan jt, 2000). Selles protokollis on perifeerse närvi (tavaliselt kesknärvi) elektriline stimulatsioon korduvalt ühendatud fookuskaugusega ühe impulsi transkraniaalse magnetilise stimulatsiooniga (TMS) kontralateraalse motoorse koore kohal. Interstimuluse intervalliga 25 ms eelneb elektriline stiimul veidi TMS-i impulsi suhtes M1-s, mis põhjustab sünaptilise ülekande LTP-taolist tugevnemist, mida saab mõõta TMS-i tekitatud mootori poolt esile kutsutud potentsiaali (MEP) amplituudi suurenemisena vastav käelihas. Sellel PAS-i indutseeritud LTP-taolisel plastilisusel on sarnased omadused nagu LTP-ga loomsetes viilides, nimelt assotsiatiivsus, sisendspetsiifilisus ja sõltuvus N- metüül-D-aspartaadi retseptori (NMDAR) toimimisest (Stefan et al, 2002).

PAS-protokolli on kasutatud mitmesuguste neuropsühhiaatriliste häirete korral (Ziemann jt, 2008). Näiteks skisofreeniaga patsientidel (Frantseva jt, 2008) ja hästi toimiva autismiga (Jung jt, 2013) on näidatud PAS-LTP efekti vähenemist. Oluline on see, et esmased tõendid näitavad MDD-ga patsientide LTP-taolise plastilisuse vähenemist võrreldes tervete kontrollidega (Player et al, 2013). Seda tähelepanekut ei ole siiski korratud ja jääb ebaselgeks, kas vähenenud LTP-taoline plastilisus taastub (olekumarker) või püsib ka pärast remissiooni (tunnusmarker). Täpsemalt määratleks seisundimärgistaja vähenenud LTP-taolise plastilisuse MDD võimaliku patomehhanismina ja ajendaks sünaptilise plastilisusega seotud laiade prekliiniliste teadmiste edasist kasutamist MDD raviskeemides, et ületada praegune psühhofarmakoloogia innovatsioonikriis.

Selle uuringu eesmärk oli täiendavalt iseloomustada PAS-i kasutavate MDD-ga patsientide LTP-sarnast plastilisust ja testida hüpoteese, et (1) kortikaalne LTP-taoline plastilisus väheneb MDD ägeda episoodiga patsientidel võrreldes tervete kontrollidega, mida indekseerib vähendatud MEP amplituudide suurenemine pärast PAS-i ja (2) vähenenud LTP-taoline plastilisus taastub pärast remissiooni (oleku iseloom).

materjalid ja meetodid

Osalejad

Kokku 27 patsienti (12 naist, 15 meest, vanuses 19–58 aastat), kes vastasid RHK-10 raske unipolaarse depressiooni kriteeriumidele (F32.2 ja F33.2) ning 27 soo- ja vanuseastmega tervislikku kontrolli (13 naist), Uuringus osales 14 meest, vanuses 18–55 aastat). Depressiooniga patsiendid olid Freiburgi ülikooli meditsiinikeskuse psühhiaatria ja psühhoteraapia osakonna statsionaarsed patsiendid ning nad said psühhoteraapiat ja stabiilset ravi (> 2 nädalat) koos ühe või mitme antidepressandiga vastavalt raskete unipolaarsete depressioonide ( n = 15 venlafaksiin, n = 5 bupropiooni, n = 2 tritsüklilist antidepressanti, n = 1 mirtasapiin, n = 1 liitium, n = 1 lamotrigiin, n = 1 duloksetiin ja n = 1 ilma ravimiteta). Kõigil patsientidel olid bensodiasepiinid vabad 2 nädalat enne hindamist ja selle ajal (välistamiskriteerium). Depressiooni raskust hinnati, kasutades 21-osalist Hamiltoni depressiooniskaalat (HAMD) (Hamilton, 1960) ja Becki depressiooni inventuuri teist väljaannet (BDI-II) (Beck jt, 1996). Kaasamise kriteeriumiks oli MDD patsientide HAMD skoor of18. Viisteist patsienti esines korduva häirega. Haiguse kogukestus hindamise ajal oli 6, 1 ± 7, 3 aastat, episoodide arv oli 3, 2 ± 2, 9 ja praeguse episoodi kestus oli 8, 3 ± 7, 5 kuud. Massachusettsi üldhaigla antidepressantide ravivastuse küsimustiku (ATRQ) järgi (Desseilles jt, 2011) peeti praeguse episoodi ajal kaheksat patsienti antidepressantide suhtes resistentseks. Patsiendid jäeti välja, kui neil oli veel üks ICD-10 I telje häire (eluaegne anamnees) või kaasuv isiksusehäire. Kogukonnas värvati tervislikke kontrolle ja neile maksti osaluse eest hüvitist. Nad võtsid osa ulatuslikust diagnostilisest läbivaatusest, sealhulgas rahvusvahelisest kombineeritud diagnostilisest intervjuust ja standardsest kliinilisest hinnangust, et välistada psüühilised või olulised füüsilised häired. Kõik osalejad olid Edinburghi Handedness Inventory andmetel paremakäelised, nad ei tarvitanud ühtegi kesknärvisüsteemi aktiivset ravimit (peale patsientide antidepressante), neil polnud varem olnud neuroloogilisi haigusi ega vastanud TMS-i välistamise kriteeriumidele. Kõik osalejad teatasid, et sigarettide tarbimine oli <10 sigaretti päevas. Kõik osalejad andsid enne uuringut kirjaliku teadliku nõusoleku. Uuring kiideti heaks Freiburgi ülikooli meditsiinikeskuse kohaliku eetikakomitee poolt (36/07) ja see viidi läbi vastavalt Helsingi deklaratsioonile.

Uuringu ülesehitus

Uuringu ülesehitus on kujutatud joonisel 1. MDD ägeda episoodiga ja tervete kontrollidega patsiendid läbisid PAS-protokolli (T1). Pärast haiglast väljakirjutamist kutsuti patsiendid osalema samas protokollis, et teha kindlaks PAS-i põhjustatud muutuste oleku- või iseloomuomadused (jälgimine, T2). Ööpäevase mõju piiramiseks toimusid kõik mõõtmised vahemikus 0830–1100 h hommikul.

Image

Uuringu ülesehitus. Pärast sõeluuringut täitsid kõik osalejad (depressiooniga patsiendid ja tervislikud kontrollid) paarilise assotsiatiivse stimulatsiooni (PAS) protokolli (T1). Patsiente hinnati järelkontrolli käigus uuesti, et teha kindlaks PAS-i indutseeritud pikaajalise potentseerimise (LTP) -laadsete muutuste (T2) olek või omadus.

Täissuuruses pilt

  • Laadige alla PowerPointi slaid

Transkraniaalne magnetiline stimulatsioon

PAS-protokoll järgis täpselt standardmenetlusi (Stefan jt, 2000; Ziemann jt, 2004). TMS rakendati, kasutades 8-kordset mähist, mille välisläbimõõt oli 90 mm ja mis oli ühendatud Magstim 200 stimulaatoriga (The Magstim Company, Whitland, Suurbritannia). Mähist hoiti kolju suhtes tangentsiaalselt parempoolse primaarse mootorikoore (M1) kohal, käepide oli suunatud tagumisse suunda ja külgsuunas keskjoonest 45 ° nurga all. Liigutades mähise M1 kohal ja rakendades samal ajal ülemmäära intensiivsusega stiimuleid sagedusel 0, 25 Hz, tuvastati mähise optimaalne asend abductor pollicis brevis (APB) lihase maksimaalse amplituudiga MEP-de esilekutsumiseks ('hotspot'). See mähise asukoht registreeriti stereotaksilise, optiliselt jälgitava navigatsioonisüsteemi abil, mis koosnes kaamerast (Polaris Vicra P6, NDI, Waterloo, ON, Kanada), eritellimusel valmistatud tarkvarast (BrainView, Fraunhoferi instituut (IPA), Stuttgart, Saksamaa), ja passiivsed keramarkerid (Jung et al, 2010) ning hoiti kogu mõõtmise ajal konstantsena. Puhkejõu künnis (RMT) määrati maksimaalse tõenäosusega lävejahi paradigma abil (Awiszus, 2003), mis koosnes 16 TMS-i stiimulist sagedusel 0, 25 Hz. MEP mõõtmise stimulatsiooni intensiivsus kohandati nii, et see kutsus esile MEP-d, mille maksimaalne amplituud oli tipust tipuni keskmiselt 600–1400 μV (SI 1 mV), ja seda hoiti kõigil mõõtmistel konstantsena. Stimulatsiooni intensiivsust väljendati stimulaatori maksimaalse väljundi protsendina (MSO%). Kakskümmend TMS-impulssi manustati sagedusega 0, 1 Hz enne ja 2, 30 ja 60 minutit pärast PAS-i lõppu. Keskmine tipu-tipu amplituud arvutati 20 TMS-i impulsi üksikute tipp-amplituudide keskmistamisel Signal Software (CED, UK) kaudu. Osalejatel kästi kõigi mõõtmiste ajal sihtlihas lõdvestuda. Lõõgastust jälgiti visuaalselt elektromüogrammi (EMG) abil.

Elektromüograafiline registreerimine

Parlamendiliikmed registreeriti vasakpoolses APB lihases puhkeasendis, kasutades hõbe / hõbekloriid-elektroode (AMBU, Ballerup, Taani) kõhu-kõõluse montaažis. EMG-signaalid filtriti ribalaiusega (20–2000 Hz), võimendati Ekida alalisvoolu universaalse võimendi abil (EKIDA GmbH, Helmstadt, Saksamaa), digiteeriti 5 kHz diskreetimissagedusega, kasutades MICRO1401mkII andmehõive üksust (CED), ja salvestati arvuti võrguühenduseta analüüsi jaoks. Varasema lihasaktiivsusega saadikud jäeti analüüsist välja.

Paariline assotsiatiivne stimulatsioon

PAS-protokoll sisaldas 200 paari perifeerseid ja kortikaalseid stiimuleid sagedusega 0, 25 Hz (kogukestus ~ 13 minutit). Perifeerne impulss toimetati vasaku randme kesknärvi intensiivsusega 300% sensoorse tajumise lävest Digitimer DS7 elektrilise stimulaatori abil (Digitimer, Welwyn Garden City, Hertfortshire, Suurbritannia). Stimulid olid konstantsed voolu ruutlaine impulsid kestusega 1000 μs. TMS-i intensiivsus seati väärtusele SI 1 mV, nagu oli määratletud enne PAS-i. Interstimuluse intervall (ISI) perifeerse ja kortikaalse stimulatsiooni vahel oli 25 ms. Kuna tähelepanu tase mõjutab PAS-i tõhusust (Stefan jt, 2004), juhendati osalejaid PAS-i sekkumise ajal suunama oma tähelepanu stimuleeritud käele. Nad said bipolaarse elektroodi kaudu stimuleeritud käe pöidlale vahelduvaid elektrilisi stiimuleid (200% tajumislävi, katoodi proksimaal, konstantse voolu ruutlaine impulsid, kestus 200 μs). Osalejaid teavitati sellest, et manustatakse kuni 10 elektrilist stiimulit, ja neile tehti ülesandeks protokolli ajal number vaikselt loendada. Tegelikult rakendati üksteise järel paiknevate stiimulite vahelise intervalli keskpunktis kokku neli elektrilist stiimulit. Pärast PAS-i sekkumist paluti osalejatel teatada pöidla kohale toimetatud stiimulite arvust.

TMS eksperimentaalne kujundamine ja andmete analüüs

Keskmisi MEP amplituute ja RMT-sid hinnati enne PAS-i sekkumist (pre-PAS) ja kolmel ajahetkel pärast PAS-i (post 1: 2 min, post 2: 30 min ja post 3: 60 min). TMS-i stiimulite arv enne PAS-i piirdus 200-ga, et vältida häireid järgnevas plastilisuse esilekutsumises (Delvendahl et al, 2010). Joonis 2 näitab mõõtmiste ajakava.

Image

Mõõtmiste ajakava. Motoorika poolt esile kutsutud potentsiaalide (MEP) amplituudid ja puhkemootori läved (RMT) mõõdeti enne ja kolmes ajahetkes pärast paarilist assotsiatiivset stimulatsiooni (PAS). PAS viidi läbi kesknärvi elektrilise stimulatsiooni ja kontralateraalse motoorse koore ühe impulsi transkraniaalse magnetilise stimulatsiooni vahel 25 ms interstimulsusvahemikuga 25 ms, et kutsuda esile pikaajalise potentsiaaliga (LTP) sarnane plastilisus.

Täissuuruses pilt

  • Laadige alla PowerPointi slaid

Iga osaleja jaoks arvutati uurimise iga ajapunkti jaoks 20 MEP amplituudi individuaalne keskmine (pre-PAS, post 1, post 2, post 3). Kooskõlas Player jt (2013), PAS-i järgsete meetmete (post 1, post 2, post 3) normaliseeriti jagades need algtasemega (pre-PAS), et arvestada TMS-i vastuste individuaalset erinevust. Kõik PAS-järgsed analüüsid viidi läbi normaliseeritud andmetega.

Neuropsühholoogilised testid

Üldise neuropsühholoogilise mõju kontrollimiseks viisime läbi Hamburgi – Wechsleri intelligentsusskaala Digit Span testi täiskasvanutele (Tewes, 1991) ja tähelepanelikkuse testi (TAP) alatesti häiretaseme testi (Zimmermann ja Fimm, 1992). Digit Spani test mõõdab lühiajalist mälumahtu ja nõuab osalejatelt kohe meelde tuletatud numbrijärjestuse tagasiliikumist edasi ja tagasi. Subtest Alertness on lihtne reaktsiooniaja test. Osalejad peavad reageerima visuaalsele stiimulile nii kuuldava näpuga kui ka ilma (vastavalt toonilise ja faasilise erksusega), vajutades reageerimisnuppu võimalikult kiiresti.

BDNF genotüpiseerimine

BDNF võimaliku mõju sünaptilisele plastilisusele uurimiseks määrasime BDNF genotüübi. Genoomne DNA puhastati 3 ml täisverest. Val66Meti polümorfismi saiti ümbritseva 281-bp PCR produkti amplifitseerimiseks kasutati kokku 50 ng genoomset DNA-d järgnevaks otseseks järjestamiseks GATC Biotech poolt Konstanzis. Otsene sekveneerimine viidi läbi 3, 2 pmol pöördpraimeriga, mida kasutati PCR algseks amplifitseerimiseks. Iga katsealuse genotüübid määrati pärast kahte iseseisvat otsese järjestamise vooru (Fritsch jt, 2010). Kasutati järgmisi praimereid: 5'-CAGGTGAGAAGAGTGATGACCA-3 '(edasi) ja 5'-GCATCACCCTGGACGTGTAC-3' (tagurpidi).

Andmete analüüs

Statistiliseks analüüsiks kasutasime IBM SPSS 21. Andmed on esitatud keskmisena ± standardhälbed. Demograafiliste / kliiniliste tunnuste ja algtaseme (pre-PAS) TMS-i parameetrite võrdlemiseks rühmade vahel (MDD ja kontroll) kasutati õpilaste sõltumatute proovide testid. Kõik PAS-järgsed analüüsid viidi läbi normaliseeritud andmetega. Et kontrollida, kas PAS-i sekkumine meie uuringus põhjustas tervetes kontrollides võrreldava efekti suuruse, nagu on näidatud varasemates uuringutes, arvutasime Coheni d z (väike: <0, 5; keskmine: 0, 5; suur: 0, 8) MEP amplituudide erinevuse jaoks enne (pre-PAS) ja pärast PAS (keskmiselt 1., 2. ja 3. positsioonil) tervetes kontrollides.

2 x 3 korduvmõõtmeline dispersioonanalüüs (rm-ANOVA) katsealuste vahelise tegurigrupi (MDD vs kontrollid) ja subjekti sisese teguri aja (post 1, post 2, post 3) vahel viidi läbi normaliseeritud MEP amplituudidega esimene TMS mõõtmine (T1). Signaalimuutuste oleku või iseloomu iseloomu täiendavaks kindlaksmääramiseks liigitati patsiendid vastavalt nende BDI-II skoori standardmääratlustele edastajaks (BDI-II12) või mitteemitteerijaks (BDI-II> 12). üles (T2). 2 × 3 rm-ANOVA katsealuste vahelise tegurigrupiga (saatjad vs mitteelustajad) ja subjekti sisese teguri ajaga (post 1, post 2, post 3) viidi läbi normaliseeritud MEP amplituudides järel TMS-is mõõtmine (T2). Osalised eta ruutväärtused ( η p 2 ) arvutati ANOVA-de efektide suurustena (madal: <0, 06; keskmine: 0, 06; suur: 0, 14). ANOVA oluliste tulemuste jaoks viidi läbi post hoc testid. Uuritavate korrelatsioonianalüüside jaoks kasutati Pearsoni korrelatsioone. Statistilise olulisuse tase seati p <0, 05 (kahepoolne).

Tulemused

Demograafilised ja kliinilised omadused

Demograafilised ja kliinilised omadused on loetletud tabelis 1. MDD ja tervisliku kontrolli all olnud patsiendid ei erinenud vanuse, soo ega kooliaastate jaotusest. Depressiooniga patsiendid teatasid depressiooni ja stressi märkimisväärselt kõrgemast tasemest kui tervislikud kontrollid. Erksuse ja lühiajalise mälu parameetrid rühmade vahel ei erinenud.

Täissuuruses tabel

TMS mõõtmised

Võrreldavad TMS-i parameetrid enne PAS-i rühmade vahel (T1)

Nagu tabelis 2 on loetletud, ei erinenud TMS-i parameetrid enne PAS-i sekkumist (keskmised MEP amplituudid, RMT-d ja stimulatsiooni intensiivsus) MDD ägeda episoodi ja tervete kontrollide patsientide vahel.

Täissuuruses tabel

PAS-i sekkumise kehtivus

Tähtis on see, et tervete kontrollide analüüs näitas PAS-i sekkumise paikapidavust. Täpsemalt, tervetes kontrollides oli MEP amplituudide erinevuse efekt (Coheni dz ) enne (pre-PAS) ja pärast PAS (keskmiselt 1., 2. ja 3. positsioonil) dz = 0.71. See efekti suurus on võrreldav Playeri jt (2013) varasema uuringuga, milles teatati LTP-taolise MEP amplituudide suurenemisest pärast PAS-i efekti suurusega d z = 0, 67 tervislikes kontrollides. Nagu on näidatud joonisel 3a, näitasid tervislikud kontrollid MEP-i amplituudide olulist suurenemist 2. ja 3. (30. min) ja 3. (5. minut) järel pärast PAS-i sekkumist.

Image

Pikaajalise potentsiaaliga (LTP) sarnane plastilisus raske depressiooniga patsientidel ja tervislikud kontrollid. a) Esimene paaritud assotsiatiivse stimulatsiooni (PAS) hinnang (T1). MDD ägeda episoodi patsientidel ilmnes LTP-taolise plastilisuse osaline oklusioon kontrollidega võrreldes. b) PAS-i järelhindamine (T2). Jälgimisel näitasid remissiooniga patsiendid LTP-taolise plastilisuse puutumatut induktiivsust 2. positsioonil, samas kui puudujääk püsis remissioonita patsientidel. Kuvatakse vahendid ± SEM. Täidetud sümbolid näitavad PAS-i järgsete MEP amplituudide olulist suurenemist ( p <0, 05), võrreldes algtasemega (väärtusega 1, mis näitab, et mootori poolt esile kutsutud potentsiaali (MEP) amplituud ei muutu pärast PAS-i sekkumist). Tärnid näitavad olulisi grupierinevusi (õpilase t- test, p <0, 05).

Täissuuruses pilt

  • Laadige alla PowerPointi slaid

LTP-laadse plastilisuse osaline oklusioon MDD ägeda episoodiga patsientidel võrreldes tervete kontrollidega (T1)

Esimese peamise avastusena (joonis 3a) näitas 2 × 3 rm-ANOVA katsealuste vahelise tegurigrupiga (MDD vs kontrollid) ja subjekti sisese teguri ajaga (post 1, post 2, post 3) olulist peamist mõju tegurigrupile (F 1, 52 = 4, 48, p = 0, 039, η p 2 = 0, 079) ja oluline peamine mõju tegurile aeg (F 1, 52 = 7, 36, p = 0, 001, η p 2 = 0, 124) . Grupi × ajaline koostoime ei olnud oluline (F 1, 52 = 0, 27, p = 0, 765, η p 2 = 0, 005). Grupipõhised võrdlused näitasid MDD-ga patsientide 2. positsioonil olevate MEP-de märkimisväärselt madalamat amplituuti (1, 08 ± 0, 30) võrreldes kontrollidega (1, 35 ± 0, 52) ( t 52 = −2, 41, p = 0, 020); rühmade võrdlused 1. positsioonil (1, 00 ± 0, 27 vs 1, 17 ± 0, 51, t 52 = −1, 47, p = 0, 148) ja 3. positsioonil (1, 28 ± 0, 45 vs 1, 49 ± 0, 78, t 52 = −1, 21, p = 0, 231) ei olnud olulised . Aja põhiefekti omaduste täiendavaks kindlaksmääramiseks viisime mõlemas rühmas läbi post hoc testid. Need testid näitasid MEP amplituudi väga olulist suurenemist 30 minutit (2. post; t 26 = 3, 6, p = 0, 001) ja 60 minutit (3. post; t 26 = 3, 3, p = 0, 003) pärast PAS-i võrreldes PAS-i eelsete väärtustega tervislikud kontrollid, mis näitavad kehtiva LTP-taolise efekti olemasolu pärast PAS-i kontrollis. MDD-ga patsiendid ei näidanud MEP amplituudi olulist suurenemist võrreldes algtasemega (post 1: t 26 = 0, 8, p = 0, 939; post 2: t 26 = 1, 4, p = 0, 180) kuni 3. postituseni ( t 26 = 3, 2, p = 0, 004). Üheskoos näitab see tulemuste muster mõlemas rühmas LTP-taolise plastilisuse induktsiooni koos LTP indutseerituse osalise oklusiooniga MDD patsientidel ägedas episoodis.

MDD vähendatud LTP-taolise plastilisuse olekulaadne olemus (T2)

Signaalimuutuste oleku- või iseloomuomaduste edasiseks kindlaksmääramiseks liigitati patsiendid vastavalt nende BDI-II skoori standardmääratlustele edastajaks (BDI-II 12) või mitteemitteerijaks (BDI-II> 12). üles (T2). Kokku hinnati 27-st patsiendist 16 uuesti, 10-st patsiendist keeldus osalemine ja 1 patsient arvati bensodiasepiini tarbimise tõttu välja. Esimese TMS-mõõtmise (T1) ja järgneva TMS-mõõtmise (T2) vaheline intervall oli 246 ± 84 päeva. Ravim püsis stabiilsena T1 ja T2 vahel. Kaheksa patsienti raviti vastavalt BDI-II I12 määratlusele ja kaheksa patsienti ei olnud remissioonis. Nagu tabelis 3 loetletud, ei erinenud soo ja vanuse jaotus remissiooni saanud ja mitteremissiooni saanud patsientide vahel. Valiku põhjal teatasid remissioonita patsiendid depressiooni ja stressi märkimisväärselt kõrgemast tasemest kui remissiooniga patsiendid. P2-eelses TMS-i parameetrites T2 kahe rühma vahel ei olnud erinevusi.

Täissuuruses tabel

Teise peamise leiuna (joonis 3b) näitas 2 × 3 rm-ANOVA katsealuste vahelise tegurigrupiga (saatjad vs mittesaatjad) ja subjekti sisese teguriga Aeg (post 1, post 2, post 3) oluline grupp × ajaline koostoime (F 2, 28 = 3, 7, p = 0, 038, η p 2 = 0, 208), grupi oluline mõju puudub (F 1, 14 = 0, 3, p = 0, 601, η p 2 = 0, 020) ja ei aja oluline mõju (F 2, 28 = 1, 7, p = 0, 198, η p2 = 0, 109). Olulise interaktsiooni suuna edasiseks määramiseks viidi läbi post hoc testid. Need testid näitasid, et remissiooniga patsiendid näitasid LTP-taolise plastilisuse taastumist, mida indekseeris MEP amplituudide oluline suurenemine 2. positsioonil ( t7 = 2, 7, p = 0, 032). Vastupidiselt sellele ei paranenud remissioonita patsientide MEP amplituud ühelgi ajahetkel märkimisväärselt (kõigi p > 0, 1 korral), mis viitab LTP-laadse plastilisuse püsivale oklusioonile mittesaatjates. Post hoc rühmade võrdlus (sõltumatute proovide t- testid) näitas, et saatjates oli MEP oluliselt suurem amplituud (1, 46 ± 0, 49) kui mittepostitajatel (1, 0 ± 0, 34) 2. positsioonil ( t 14 = −2, 2, p = 0, 047); positsioonil 1 (1, 13 ± 0, 38 vs 0, 94 ± 0, 32, t14 = 1, 1, p = 0, 299) ja 3. järgselt (1, 24 ± 0, 53 vs 1, 23 ± 0, 45, t15 = 0, 04, p = 0, 966) olulisi rühmade erinevusi ei olnud. Need tulemused näitavad kokku, et LTP-taolise plastilisuse vähendatud indutseeritavus normaliseerub vähemalt osaliselt pärast remissiooni (oleku iseloom).

Kontrollimaks, kas järelkontrolli (T2) klassifitseerituna edastajaks või mitte-edastajaks klassifitseeritud patsientide alarühmad juba T1 juures ei erinenud, arvutasime katsealuste vahelise tegurigrupiga 2 (3 rm-ANOVA) (saatjad vs mitteväsitlejad) ) ja subjekti siseste tegurite aeg (post 1, post 2, post 3) esimese TMS mõõtmise jaoks (T1). See rm-ANOVA ei näidanud olulist rühma × aja interaktsiooni (F 2, 28 = 0, 5, p = 0, 598, η p 2 = 0, 036) ja tegurirühma jaoks olulist mõju (F 1, 14 = 0, 001, p = 0, 972, η) p 2 = 0, 0001) või aeg (F 2, 28 = 2, 9, p = 0, 074, η p 2 = 0, 169), mis näitab, et LTP-taolise plastilisuse esilekutsumine oli mõlemas rühmas (saatjad ja mitte-edastajad) kahjustatud ägedas MDD episood.

Episoodi kestus ja depressiooni raskusaste

PAS-i järgselt normaliseeritud MEP amplituudide (1., 2. ja 3. postitus) ja praeguse episoodi kestuse ( p > 0, 1 kõigil ajapunktidel), haiguse kogukestuse ( p > 0, 6) vahel olulisi seoseid ei leitud. ), HAMD skoor ( p > 0, 3) või BDI-II skoor ( p > 0, 5) MDD-ga patsientide jaoks esimesel TMS mõõtmisel (T1).

BDNF genotüüp

BDNF genotüüp määrati 54-st osalejast 50-st (26 patsienti ja 24 tervet kontrolli). BDNF genotüüpide jaotus (patsiendid: 13 Val-Val vs 13 Met kandjat; kontrollid: 17 Val-Val vs 7 Met kandjad) ei erinenud rühmade vahel oluliselt ( χ 1 2 = 2, 3, p = 0, 133). Mõlemal TMS-i mõõtmisel (T1 ja T2) moodustas 2x2 × 3 rm-ANOVA katsealuste vaheliste tegurite rühmaga (T1: patsiendid ja terved kontrollid; T2: vastavalt edastajad ja mitte-edastajad) ja genotüübiga (Val-Val) ja Met-kandjad) ja subjekti siseselt mõjutatud aeg (post 1, post 2, post 3) ei avaldanud mingit mõju ühelegi tegurile ega interaktsioonile ( p > 0, 1), mis näitab, et genotüüp ei mõjutanud tulemusi märkimisväärselt. Neid järeldusi piiravad alamrühma analüüsi võimsuse defitsiidid.

Arutelu

Selle uuringu tulemused annavad täiendavaid tõendeid MDD sünaptilise plastilisuse hüpoteesi kohta. Meie leiud kinnitavad varasemaid teateid vähenenud LTP-taolise plastilisuse kohta MDD-ga patsientidel (Nissen jt, 2010; Normann jt, 2007; Player jt, 2013) ning täiendavad prekliinilisi järeldusi LTP puudulikkuse kohta depressiooni loommudelites (Alfarez jt., 2003; Pavlides jt, 2002). Meie tulemused laiendavad eelnevaid uuringuid, pakkudes esimesi tõendeid kahjustatud LTP-taolise plastilisuse oleku kohta, st taastamise järgselt. Seetõttu võib sünaptilise plastilisuse osariigist sõltuv osaline oklusioon kujutada patomehhanismi häire kliiniliseks manifestatsiooniks ja paljutõotavaks ravi sihtmärgiks.

Esimese peamise avastusena näitasime MDD ägeda episoodiga patsientidel LTP-taolise plastilisuse olulist kahjustumist võrreldes PAS-i saanud tervete kontrollidega ja kinnitasime varasemat aruannet (Player et al, 2013). Nagu käesolevas aruandes, näitasime tervetes kontrollides PAS-i järel tugevat LTP-taolist efekti. Erinevalt Playerist jt , kes ei tuvastanud patsientidel olulist LTP-taolist toimet ühelgi ajahetkel (0–60 minutit pärast PAS-i), täheldasime MEP amplituudi olulist suurenemist 60 minutit pärast PAS-i, mis viitab pigem osalisele kui LTP indutseeritavuse täielik oklusioon MDD-s. Seda erinevust võib vähemalt osaliselt seletada antidepressantidega ravitud patsientide suurema osakaaluga meie uuringus (26/27 vs 18/23 patsienti), mis on näidanud, et suurendab sünaptilist plastilisust (Castrén, 2004). Lisaks oli praeguse MDD-episoodi kestus meie uuringus lühem (8, 3 ± 7, 5 kuud vs 27, 9 ± 20, 9 kuud), mis võib osutada pikema episoodiga patsientide tugevamale kahjustusele. Käesolevas uuringus ei täheldanud me olulist seost episoodi kestuse ja LTP-taolise plastilisuse vahel. Üldiselt näib tõenäoline, et MDD-d iseloomustab LTP-taolise plastilisuse osaline, mitte täielik oklusioon, mis arvatavalt peegeldab olulist ajufunktsiooni.

Teise peamise leiuna esitasime esimesed tõendid LTP-laadse plastilisuse taastamise kohta pärast remissiooni. See tuvastas LTP-taolise plastilisuse nõrgenemise kui olekust sõltuva biomarkeri ja häire kliinilise ilmingu võimaliku patomehhanismi. Siiani pole sünaptilise plastilisuse normaliseeritud indekseid demonstreeritud pärast inimeste depressiooniepisoodist taastumist. Player jt (2014) näitasid MDD-ga patsientide PAS-indutseeritud LTP-taolise plastilisuse suurenemist pärast vasakpoolsesse prefrontaalsesse korteksisse viidud anoodse transkraniaalse alalisvoolu stimulatsiooni (tDCS) ravikuuri. Kuid uuringu ülesehitus ei võimaldanud lahutada, kas plastilisuse suurenemine tulenes tDCS kliinilisest paranemisest või sõltumatust mõjust motoorsetele ajukoortele.

Sünaptilise plastilisuse hüpoteesil on võimalus täpsustada klassikalise monoamiini hüpoteesi peamisi piiranguid (Heninger jt, 1996) ja see võib lahti seletada uudsed raviviisid. Täpsemalt, sünaptilise ülekande kavandatud taastumise aeg kulgeb paralleelselt antidepressantide kliinilise toime hilinemisega, samal ajal kui neurokeemilised toimed ilmnevad kiiresti pärast ravimi manustamist (Nestler et al, 2002). Eriti tuleb märkida, et kogutud tõendusmaterjal näitab, et MDD patomehhanismis ja ravis on keskne roll sünaptilist plastilisust reguleerival glutamatergilisel süsteemil (Sanacora et al, 2008), samas kui monoaminergiline süsteem näib mõjutavat üsna modulatiivselt. Glutamatergilise süsteemi ebanormaalne aktiivsus aitab tõenäoliselt kaasa MDD-ga patsientide täheldatud kahjustustele. Glutamaat on peamine ergastav neurotransmitter ajus ja reguleerib sünaptilist ülekannet ja plastilisust, aktiveerides ionotroopse a-amino-3-hüdroksü-5-metüül-4-isoksasooli propioonhappe (AMPA) ja NMDA retseptoreid ning metabotroopseid glutamaadi retseptoreid (mGluR1–8). ). On tõestatud, et LTP esilekutsumine hõlmab postsünaptilist NMDA retseptori aktiveerimist (Stefan jt, 2002) ning AMPA retseptori funktsiooni ja lokaliseerimise postsünaptilisi modifikatsioone (Malenka ja Nicoll, 1999). Seetõttu võib LTD-laadse plastilisuse täheldatud osalise oklusiooni MDD-ga patsientidel põhjustada glutamatergilise sünaptilise ülekande muutused.

Praegu uuritakse mitmeid glutamatergilisele süsteemile suunatud raviaineid, et leevendada glutamaadi vahendatud sünaptilise plastilisuse eeldatavat kahjustust (Duman ja Aghajanian, 2012). Näiteks kiiretoimeline agent ketamiin, millel on osutunud kiireks ja suhteliselt püsivaks antidepressandiks depressiooni loommudelites (Koike jt, 2011) ja MDD-ga patsientidel (Berman jt, 2000; Zarate jt, 2006) ) avaldab sügavat toimet ergastava glutamaadi edasikandumisele ja kutsub närilistel kiiresti esile sünaptogeneesi (Li jt, 2010, 2011), sarnaselt LTP-ga. Ketamiin suurendab glutamaati ülekannet prefrontaalses ajukoores, arvatavasti põhjustades GABAergilise sisendi blokeerimise pärssimist, mille tulemuseks on glutamatergiliste neuronite tulistamiskiiruse suurendamine, mis arvatakse aluseks sünaptogeneesi ketamiini esilekutsumisele (Li et al, 2010, 2011). BDNF-geeni Met-alleeliga nõrgendatakse ketamiini antidepressiivset toimet nii loomadel kui inimestel (Laje et al, 2012; Liu et al, 2012) - vaatlus, mis võib muuta BDNF-i genotüübi oluliseks biomarkeriks kliinilises vastuses kuni ketamiinini inimestel. Kuid meie uuringus ei täheldanud me BDNF-i polümorfismi olulist mõju.

Sünaptilise plastilisuse hüpotees loob kontseptuaalse raamistiku antidepressantide ja psühhoteraapia kombineeritud ravi kasuliku mõju jaoks. Seega võib antidepressantide ravi avada plastilisuse ja taastumise akna, eriti kui seda kombineerida psühhoteraapia soodustatud kasuliku sisendiga, mida võib pidada õppimisvormiks ja mis nõuab seetõttu LTP-d molekulaarsel tasemel. Huvitaval kombel leiti, et osaline NMDA retseptori agonist D-tsükloseriin (4-amino-isoksasolidiin-3) hõlbustab rottidel hirmu väljasuremist (Walker et al, 2002) ja suurendab kokkupuutepõhise teraapia tõhusust ärevushäirete korral (ülevaate leiate Norberg jt, 2008). Täiendavad uuringud on vajalikud, et teha kindlaks, kas D-tsükloseriini võib pidada muud tüüpi psühhoteraapia tõhusaks tugevdajaks, eriti MDD korral.

PAS-protokoll on oluline meetod assotsiatiivse sünaptilise LTP-taolise plastilisuse hindamiseks inimestel. Võrreldes varem kasutatud indeksitega, näiteks visuaalselt esile kutsutud potentsiaalide või mäluuuringutega, on TMS-PAS-i protokolli neuraalsed rajad täpselt määratletud ja protokoll on suhteliselt sõltumatu kõrgematest kognitiivsetest funktsioonidest, mis võivad MDD-uuringute tulemusi kallutada. Eelneva raporti kordus (Player et al, 2013) tugevdab kahjustatud LTP-taolise plastilisuse kontseptsiooni MDD ägedas episoodis. Kriitiliselt laiendab meie uuring eelnevaid uuringuid, tuues välja LTP-taolise plastilisuse osalise oklusiooni olekust sõltuvaks. Riigi- ja iseloomuomaduste markerite eristamine on oluline, et anda teavet tulevaste võimalike patomehhanismide, ravieesmärkide ja raviskeemi jälgimise kohta.

Siiski tuleb käsitleda mitmeid piiranguid. Esiteks kasutas 26 patsienti 27-st antidepressante, mis näitasid mõjutavat neuroplastilisust. Kuid antidepressandid suurendavad pigem sünaptilist plastilisust (Batsikadze jt, 2013; Normann jt, 2007), viidates sellele, et vastavalt Playeri jt (2013) andmetele võivad täheldatud puudujäägid olla veelgi suuremad patsientidel, kes ei kasuta ravimeid. Teiseks oli valimi suurus TMS-i järelkontrolli mõõtmisel suhteliselt väike ja leiud vajavad kordamist. Kolmandaks, eeldame, et meie tulemused motoorses ajukoores on tüüpilised teiste ajupiirkondade, sealhulgas prefrontaalse ajukoore ja hipokampuse jaoks. Teiste võrkude sünaptilist plastilisust on inimestel aga elektrofüsioloogiliselt raske iseloomustada. Emotsioonide regulatsiooni praegused mudelid pakuvad eriti ventraalses emotsionaalses süsteemis pöördvõrdelisi muutusi, st tugevdatud sünaptilist plastilisust, hõlmates näiteks amügdalat (Phillips jt, 2003a, b). Huvitaval kombel näitasid Rajjii jt (2013) PAS-i indutseeritud muutusi tervete osalejate dorsolateraalses prefrontaalses ajukoores, ühendades TMS-i ja elektroentsefalograafia (EEG). See meetod võimaldab tulevikus MDD-d testida. MDD sünaptilise plastilisuse võimalike muutuste täielikuks iseloomustamiseks on vaja täiendavaid uuringuid loomade ja inimestega, kasutades mitmesuguseid otseseid hinnanguid ja volitusi.

Kokkuvõtteks toetab MDD-ga patsientide LTP-taolise plastilisuse osariigilise osalise oklusiooni demonstreerimine MDD sünaptilise plastilisuse hüpoteesi ja võib aidata kaasa uudse ravi väljatöötamisele.

Rahastamine ja avalikustamine

MK ja JGM soovivad tänada FAZITi fondi rahalise toetuse eest. Christoph Nissen on Servierilt saanud esinejate honorarid. Claus Normann on saanud esinejate honorarid Servierilt ja Roche'ilt. Ta on uurija mitmekeskuselistes kliinilistes uuringutes, mida sponsoreerivad Otsuka, Lundbeck, Roche ja Forum Pharmaceuticals. Ta sai uurimistoetust Lundbeckilt ja Saksamaa teadus- ja haridusministeeriumilt. Teised autorid ei kuuluta huvide konflikti.