Vastsündinu kaitse areneva soolestiku ja inimese rinnapiima kaasasündinud immuunsussüsteemi poolt | laste uuringud

Vastsündinu kaitse areneva soolestiku ja inimese rinnapiima kaasasündinud immuunsussüsteemi poolt | laste uuringud

Anonim

Abstraktne

Vastsündinute adaptiivne immuunsussüsteem, mis on võõraste antigeenide suhtes suhteliselt naiivne, nõuab soolestiku kaitsmiseks sünergiat kaasasündinud immuunsussüsteemiga. Pokaalrakud pakuvad mutsiine, Panethi rakud toodavad antimikroobseid peptiide ja dendriitrakud (DC) sisaldavad luminaalseid antigeene. Rakusisesed signaalid Toll-tüüpi retseptorite (TLR) abil kutsuvad esile kemokiine ja tsütokiine, mis moduleerivad põletikku. Enteerilised neuronid ja lümfotsüüdid pakuvad parakreini ja endokriinsete signaalide edastamist. Täielik kaitse nõuab aga inimese piima. Imetamine vähendab sooleinfektsiooni ja võib hilisemas elus kroonilist haigust vähendada. Ehkki inimese piim sisaldab olulist sekretoorset immunoglobuliini A (sIgA), ekspresseeritakse suurem osa selle kaitsefaktoritest konstitutiivselt. Multifunktsionaalsed piimakomponendid on toitained, mille osalised seedimisproduktid pärsivad patogeene. Piima tsütokiinid, tsütokiini retseptorid, TLR agonistid ja antagonistid, hormoonid, põletikuvastased ained ja nukleotiidid moduleerivad põletikku. Inimese piim on rikas glükaanide (keeruliste süsivesikute) poolest: prebiootikumidena stimuleerivad seedimatud glükaanid probiootiliste organismide koloniseerimist, moduleerides limaskesta immuunsust ja kaitstes patogeenide eest. Soolestiku rakupinna retseptoritega struktuurse homoloogia kaudu pärsivad glükaanid patogeeni seostumist, mis on patogeneesi oluline esimene samm. Bioaktiivsed piimakomponendid hõlmavad inimese piima kaasasündinud immuunsussüsteemi, mille abil ema kaitseb oma imetavat last. Inimese piimglükaanide, soole mikrofloora ja soole limaskesta pindmiste glükaanide vastastikmõjud on kaasasündinud limaskesta immuunsuse, enterokatte patobioloogia ja põletikuliste soolehaiguste aluseks.

Peamine

Ema-imiku diiva lülitub toitainete aseptilisest ülekandumisest naba kaudu sõltuvusse piimast ja vastsündinute soolestikust, et toitaineid üle kanda ja kaitsta enterokatte tekitajate eest. Imiku soolestikus ja rinnapiimas sisalduvate kaitseainete rikkalik rukkiinoopia võib kompenseerida vastsündinu adaptiivse immuunsuse naiivset seisundit (1, 2) ja muude soolestiku süsteemide ebaküpsust. Paljud komponendid soodustavad vastsündinute soolestiku ja inimese rinnapiima tugevat kaasasündinud immuunsussüsteemi. Adaptiivset immuunsussüsteemi iseloomustab peen antigeenispetsiifilisus ja mäluni viiv reaktsioon, samas kui konstitutiivselt ekspresseeritud kaasasündinud immuunsussüsteem pakub kiiret või pidevat kaitset laiade molekulide rühmade eest mälu tekitamata. Nende soolestiku ja piima kaasasündinud immuunsussüsteemi komponente vaadeldakse allpool, et kaaluda, mil määral nad on üksteist täiendavad või sünergilised. Nende puudumine või talitlushäired võivad võimaldada soolehaigusi, sealhulgas põletikulisi soolehaigusi.

INTESTINAALNE MUCOSA

Soole limaskest on lähedases kontaktis mikrobiotaga, mis on enam kui 450 vastastikuse ja kommensionaalse mikroorganismi liigi sümbiootiline ökosüsteem, sealhulgas sageli oportunistlikud ja kohustuslikud patogeenid (3, 4). Soolestik piirab neid sümbioneid, eriti patogeene, aktiivselt koos kaasasündinud immuunsussüsteemi mõne elemendiga, reageerides teiste elementidega ja adaptiivse immuunsussüsteemi kaudu viivitusega. Adaptiivse immuunsussüsteemi kõige laialdasemalt tunnustatud element on sIgA (5). Kaasasündinud immuunsussüsteem on füüsiliste tõkete (6), keemiliste tõkete (sealhulgas eritised) ja kohalike rakkude ning ohustatud kohta värvatud rakkude reaktiivsete elementide summa (7). Soole epiteel loob tiheda barjääri, mis eraldab luminaalseid antigeene ja soolestiku mikrobiotot peremeesorganismi (6) sissetungist, aktiveerides samal ajal lümfoidseid elemente (7). Reaktiivsete rakuliste elementide aktiveerimine võib ka adaptiivse immuunsussüsteemi reaktsioone stimuleerida. Epiteel on limaskesta immuunsussüsteemi esimene reageerija (8).

Selle barjääri peamised komponendid on täiskasvanute makku erituvad tugevad happed, proteaasid ja peptiidid. Imikul, kellel need eritised ei ole nii hästi arenenud (9), seedivad keelelised ja mao lipaasid inimese piima triglütseriidi vabaks rasvhappeks (FFA) ja monoglütseriidiks (10), mis kontsentratsioonil, mida leidub rinnaga toidetavate imikute maos, on teadaolevalt väga toksilised paljude inimese patogeenide, eriti ümbrisega viiruste ja mõnede parasiitide suhtes (11).

Soole peamine füüsiline tõke on paks mütsiinirikas glükokalüks, mis voolab kogu seedekanali (12). Soolestikus ja jämesooles on epiteeli ühekihilises koguses 93–95% absorptiivseid enterotsüüte (13), mille pindala suurendavad veel apikaalsetel pindadel olevad mikrovillid. Kuna tugevalt glükosüülitud valgud ja lipiidid küllastavad mikroville, meenutavad nende elektronmikroskoobid paksu, tumedat, pintslilaadset struktuuri, mis meenutab karvaseid sabasid nimega glükokalüks (14). Glükokalüksi sees ja sellest kaugemale ulatub paks limakiht, mida sekreteerivad pokaalrakud (3–5% limaskesta epiteelist) (15) ja mis moodustab antimikroobsete peptiidide (16) ja Panethi rakkudega (17, 18) kinnistatud füüsilise barjääri. Kui see limakiht vastab soolestiku valgusesisaldusele, on see sümbiootilise mikrobiota lõdvalt moodustatud biokile. Soolestiku glükokalüksi ja mütsiinide koostis ja glükosüülimine on vastsündinutel ja täiskasvanutel erinev. Need erinevused võivad olla esmaseks määrajaks vastsündinute ja täiskasvanute soolestiku mikroobse koostise selgete erinevuste (19, 20) ja nende erineva vastuvõtlikkuse suhtes soolepatogeenide suhtes.

Diferentseeritud villusrakud asendatakse inimestel iga 5 päeva tagant ja närilistel iga 3 p järel proliferatiivsete rakkudega, mis pärinevad tüvirakkudest Lieberkühni krüptide aluses (13, 15). Neid tüvirakke kaitsevad nende süvistatud füüsiline asukoht (21, 22) ja Paneth-rakud. Kuna proliferatiivsed rakud diferentseeruvad, on üheks suguluseks Panethi rakud, mis rändavad tagasi iga krüpti põhja poole, kus nad eritavad mikroobivastaseid peptiide, lüsosüümi ja muid tooteid, mis tekitavad aseptiliselt steriilset mikrodomeeni (16, 18, 23). Koloonias kolonisatsiooni pärssimine minimeerib tüvirakkude mikroobseid muutusi, solvamist või kahjustamist, kaitstes nende põlist olemust uute naiivsete pleuripotentsete rakkude elukestva voolu genereerimiseks, mida on vaja soolestiku epiteeli säilitamiseks (24). Neid krüptidest pärinevaid antibakteriaalseid inhibiitoreid võib samuti inkorporeerida glükokalüksi / mütsiini kihti, et aidata koloniseerida või lokaliseerida kõigi enterokattega sümbiontide: kommensaalide, vahendajate ja patogeenide abil (2, 4, 19). Lisaks võib antimikroobsete peptiidide tootmine olla nii ajaliselt mööduv kui ka ruumiliselt spetsiifiline, mis võib piirata mikroobide kolonisatsiooni ainult sobivates kohtades soolestikus (25).

Villusstruktuure on üksteisega varjatud Peyeri plaastritega, aeg-ajalt domelike folliikulitega seotud epiteelistruktuuridega, mis paiknevad lümfotsüütide agregaatide (26) kohal, mis sisaldavad pinnal kordumatult diferentseerunud mikrofoldrakke, mis jälgivad luminaalseid antigeene (27, 28). Mikroobidest ja suurtest molekulidest võetakse proove mikrolüpsiliste rakkude apikaalsest (luminaalsest) küljest ning nende antigeenidest, sealhulgas makrofaagidest ja DC-dest, limaskesta lümfoidsete elementide (26, 27) põhipoolel. DC-d, keha primaarsed antigeeni esitlevad rakud, esitlevad antigeene lokaalselt T-lümfotsüütidesse või liiguvad läbi lümfisüsteemi ja esitlevad antigeene, peamiselt mesenteerses lümfisõlmes. Soole DC-sid leidub ka lamina proprias, kus nende tsütoplasmaatilised pikendused ulatuvad üle puutumatute tihedate ristmike tõkete läbi viilide valendikku (8, 29). Nad proovivad luminaalsisaldust ja esindavad ka luminali antigeene lokaalselt või muudes lümfisüsteemi piirkondades, sealhulgas mesentery, kus nad esitlevad töödeldud antigeene sobivatel MHC klassi molekulidel, et tekitada spetsiifilisi praimitud T-rakke (8, 27, 28). Lõppkokkuvõttes põhjustab see soolestikus sIgA tootmist, mis võib takistada luminaalbakterite kinnitumist enterotsüütide pindadele (5). Ehkki see süsteem on vastsündinutel vähe arenenud, võivad selle kompenseerimisele kaasa aidata sIgA väga kõrge kontsentratsioon ternespiimas ja varases piimas.

Soolestiku peamine elanikkonna fagotsüütiline lümfoidne rakk on makrofaag (5, 7, 18, 30, 31), mida leidub Peyeri plaastrites ja hajutatumalt lamina proprias (28, 30). Arenev soole limaskest omandab ka palju nuumrakke, mis mõjutavad kaitset sooleparasiitide ja soolebakterite patogeenide vastu tuumorinekroosifaktori (TNF) -a vabastamise kaudu (32). Mastrakud vahendavad ka IgE-ga seotud allergilisi vastuseid (33). Epiteel toodab erinevaid tsütokiine (34) ja kemokiine (35), mis kutsuvad lümfotsüüdid limaskesta immuunvastuseks nakkusele või muule epiteeli barjääri rikkumisele. Kogu soole limaskestal on hajutatud endokriinsed rakud ja neuronid; limaskesta neuroendokriinsed sekretsioonid koordineerivad seedimist, motoorikat, soolestiku uuenemist ja küpsemist ning immuunfunktsioone nii seedekanalis kui ka teiste organite süsteemidega. Nende rakkude arengut ja levimisviisi soole ontogeneesi ajal ei mõisteta hästi.

Soolestiku limaskesta keskne immunoloogiline terviklikkus on signaalid TLR-perekonna tekitatud patogeensete ja residentsete mikrobiootide tundmiseks ja reageerimiseks (36). TLR molekulid (inimestel 10, hiirtel 11) seovad mikroobidele iseloomulikke epitoope, mustrituvastusmolekule (36, 37). Iga TLR initsieerib iseloomulikke transtsellulaarseid signaale, aktiveerides geenide tuuma transkriptsiooni, mille tooted stimuleerivad kaasasündinud immuunvastuseid, sealhulgas rakuliste reageerijate värbamist (38, 39). Mikrobioota pidev esinemine nõuab kroonilise põletiku vältimiseks soole epiteelis TLR-i signaaliradade selektiivset nõrgendamist. Seevastu Panethi rakud krüptides ekspresseerivad TLR-i, mille hõlbustatud aktiveerimine vahendab potentsiaalsete antimikroobsete ainete vabanemist (40). Üldiselt peab soolestiku limaskest tasakaalustama pidevat immuunjärelevalvet, signaali äärealadele ja põletikulist homöostaasi. TLR, mida soolepiteelirakkude (41) ja soole makrofaagide (42) poolt enne sündi ekspresseeritakse, on stimulatsiooni suhtes ülitundlikud, kuid pärast sündi on TLR-valgud, ehkki ekspresseeritud, siiski palju vähem aktiivsed (43, 44).

Soolestiku luumeni immunoloogiline jälgimine seob kohalikud limaskesta sündmused perifeerse immuunsussüsteemiga (8, 27, 28). Antigeeni esitlevad rakud, peamiselt DC-d, proovivad pidevalt luminaalsest keskkonnast (29) ja suudavad paigaldada kaasasündinud immuunvastustele tüüpilist kiiret tsütokiinivastust ning aktiveerida ka adapteeritud immuunsussüsteemile tüüpilise antigeeni-spetsiifilise lümfotsüütide vastuse (8, 30). Need kaks limaskesta immuunsussüsteemi haru põhjustavad küpses soolestikus isepiiratud põletikulise vastuse, värvates aktiveeritud neutrofiile ja monotsüüte veresoontest lamina propriasse, tekitades tavaliselt kroonilise süsteemse põletikulise vastuse asemel lokaalse immuunvastuse. See limaskesta reageerimise keeruline nõrgenemine küpsetes soolestikes on paljudel enneaegsetel imikutel puudulikult arenenud (34, 41). See võib osaliselt seletada liigse põletikulise reageerimisega enneaegsetel imikute soolestikul põletikuliste soolehaiguste, näiteks nekrootilise enterokoliidi (NEC) korral. Lisaks hõlmab patogeenide ja mittepatogeensete sümbiontide eristamine immuunmodulatsiooni, mis areneb imikul perinataalselt. Sellest tulenevalt oleks kasulik juhul, kui imikutele limaskestade immuunsussüsteem pole veel täielikult küps, eriti enneaegsetele imikutele, kelle limaskesta immuunsussüsteem on ebaküps, täiendava immunosupressiooni eksogeenne allikas, kui see pakuks ka tugevat kaitset haigustekitajate vastu. pole hädavajalik. Inimese piim on sellise immunomodulatsiooni ja kaitse rikkaim allikas.

INIM piim

Imetamise ja imikute tervise vahelist seost oli perioodiliselt tuhandeid aastaid registreeritud paljudes erinevates tsivilisatsioonides (45). 1934. aastal leiti 20 000 emast-imikust kaksikdüümi kohta Ameerika Ühendriikides koostatud aruandes, et soolehaigusest tingitud haigestumus või suremus oli mitu korda suurem rinnaga mittetoidetavate imikute kui rinnapiimatoiduliste imikute puhul (46). Imikute kunstlike piimasegude täiustatud toitesisalduse, 1950-ndatel parema hügieeni, kunstlikult toidetud imikute suurema kaalutõusu ja imikute suremuse samaaegse dramaatilise vähenemise tõttu arvasid paljud, et see suhe pole enam asjakohane, ja paljud meditsiiniasutused on aktiivselt rinna- söötmine. Järgnevates epidemioloogilistes uuringutes (47–49) maailma tihedalt asustatud aladel leiti, et kunstlikult toidetud imikutel on haiguse risk eriti 10–10 korda suurem, eriti kõhulahtisust põhjustavate sooleinfektsioonide puhul. Hoolika kavandamise ja valimi piisava suuruse korral näitasid arenenud riikide uuringud ka märkimisväärselt madalamat sagedust ja / või raskusastet rinnaga toidetavatel imikutel, võrreldes kunstlikult toidetud imikutega (50, 51). Need erinevused viitavad sellele, et inimese piimal on kaitse- ja immunomoduleeriv toime, millel puuduvad isegi parimad kunstlikud piimasegud.

Lisaks on arenenud riikides vastsündinute intensiivravi osakondades suurenenud enneaegsete imikute arvuga kaasnenud põletikuliste soolehaiguste, eriti NEC-epideemia. Üheksakümmend protsenti NEC patsientidest oli toidetud piimatoodetega ilma piimatoodeteta (52, 53) ja rinnapiima lisamine enneaegse lapse toitumisse on NEC väiksema riskiga seotud. Kõige sagedamini omistatakse sellele piima otsene immunomodulatsioon, selle seedimatute komplekssete süsivesikute (glükaanide) prebiootiline toime, glükaanide võime pärssida patogeenide kolonisatsiooni või nende tegevuste kombinatsioonid (2, 31).

Värskeimad aruanded seostavad vastsündinute kunstlikku toitmist hilisemate krooniliste haigustega, eriti autoimmuunse komponendiga (54). Vaatamata lahendamata küsimustele selliste seoste aluseks oleva mehhanismi kohta ja näiliselt vastuolulistest andmetest võiks neid seoseid seostada kolme peamise nähtusega. Vastsündinu limaskest võimaldab dieedi potentsiaalselt immunogeensetel makromolekulidel soolestikku ületada. Rinnapiim kiirendab soolebarjääri funktsiooni küpsemist, kuid piimasegu seda ei tee (55–57). Teiseks, vastsündinut võivad sel haavataval perioodil kaitsta patogeensete solvangute eest rinnapiima bioaktiivsed komponendid, sealhulgas ema adaptiivse immuunsussüsteemi tooted, peamiselt sIgA, ja rinnapiima kaasasündinud immuunsussüsteemi tooted (58). Kolmandaks, inimese piima komponendid võivad aktiivselt leevendada varaseid sobimatuid põletikulisi reaktsioone.

Esimesed rinnapiimas tuvastatud bioaktiivsed komponendid olid antikehad. Immuunsuse ülekandumisest emalt piima kaudu teatati 1892. aastal ja see omistati piima antikehadele 1903. aastal (2, 59). Aastal 1905 tunnistati rinnaga toidetavate imikute soolestiku mikrobiootot täiskasvanute või enneaegselt võõrutatud imikute omast erinevaks: rinnaga toidetavatel imikutel olid ülekaalus laktobatsillid, eriti Lactobacillus bifidus (nüüd Bifidobacterium bifidum ), mis arvatavasti hapestavad soolestikku ja pärsivad rinnaga toidetavate imikute nakkushaigused. Bioaktiivseteks bifiduse teguriteks määrati inimese piima glükaanid, mis stimuleerisid L. bifidus koloniseerimist. Kui aga 1 g / l sIgA määrati inimese rinnapiimas ja kuni 12 g / l ternespiimas, suurenenud äratundmisega, et antikehad pakuvad spetsiifilist ja kindlat kaitset, nihkusid rinnapiima bioaktiivsete materjalide uuringud sIgA-le nakkuse pärssimisele patogeenid (60). Selgitati välja sIgA vereringe (joonis fig 1 A ): kui ema puutub kokku uue enteerilise patogeeniga, edastatakse patogeen DC-le, primaarsele antigeeni esitlevale rakule, kas kaudselt M-raku kaudu transtsütoosi teel, või otse endotsütoosi kaudu DC kaudu. Aktiveeruvad T-lümfotsüüdid, mis võivad stimuleerida B-lümfotsüüte kas lokaalselt Peyeri plaastris või pärast migratsiooni mesenteriaalsesse või muusse lümfisõlme. Plasmarakud toodavad lõpuks IgA-d piimanäärme epiteeliraku basolateraalsel küljel, IgA kinnitub polüimmunoglobuliini retseptorile, kompleks läbib rinnapiima epiteelirakku ja, välja arvatud sekretoorne komponent, mis jääb sIgA-le, on polüimmunoglobuliini retseptor apikaalse külje poolt proteaasiga lõhustatud, kuna dimeerne sIgA eritub acinaarraku tipust piima. Kui imik seda piima tarbib, on sIgA vastupidav seedimisele, koguneb soolestikku ja seostub patogeeni antigeenidega, et muuta see vähem nakkavaks, kaitstes sellega imikut patogeeni eest (joonis 1 B ). Kuid paljud päevad, mis kuluvad ema (ja imiku) kokkupuutel uudse antigeeniga ja imiku kaitsmisega piimas sisalduva sIgA-ga, muudavad selle kaitsemehhanismi parimal juhul puudulikuks. Lisaks sellele on geneetiliselt muundatud hiired, kus sIgA tootmine on välja lülitatud, endiselt kaitstud Salmonella typhimurium'i või Citrobacter rodentium'iga uuesti nakatumise eest, mis näitab, et sIgA-st sõltumatud mehhanismid kaitsevad limaskesta (61). On selge, et imetamise ülitõhusat kaitset soodustavad ka muud kaitsemehhanismid, näiteks sellised, mida pakuvad piima komponendid, mida me liigitame inimese rinnapiima kaasasündinud kaitsvate ainete hulka, sealhulgas multifunktsionaalsed ained, immunomodulaatorid ja glükaanid.

Image

Enteromammendi vereringe võimaldab ema limaskesta immuunsüsteemil kaitsta imiku soolestikku rinnapiima kaudu . Kui patogeeni suukaudne inokulaat siseneb ema soolestikku, võetakse selle valendikust Peyeri plaastrite abil ja selle antigeenid edastatakse lümfisüsteemi rakkudele. IgA tootmine indutseeritakse piimanäärme basolateraalses küljes ja IgA läbib piimanäärme sisenemisel piima sIgA-na. SIgA siseneb rinnaga toidetavate imikute soolestikku, kus see kaitseb imikut patogeeniga seondumisel. Seda illustreeritakse elundi tasemel paneelil A (kohandatud Kleinman RE ja Walker WA 1979 Digest Dis Sci 24: 876–882, © 1979 Springer Science + Business Media, Inc. 2006, loal) ja raku tasandil paneel B (kohandatud ettevõttest Kraenhenbuhl JP jt 1988: Hanson LA (ed) Inimese piima bioloogia. © 1988 Raven Press Ltd., loal) .

Täissuuruses pilt

Inimese piimakomponendid, mis on peamiseks toitainete allikaks, kuid mille loomulik vorm või osalised seedimisproduktid kaitsevad ka imikut, on multifunktsionaalsed ained, mida liigitame inimese rinnapiima kaasasündinud immuunsussüsteemi hulka. Näiteks laktoferriin, sisaldus 1–3 g / l, on inimese rinnapiimas peamine valk, mis kelaateerib vaba rauda, ​​võimaldades imikul raua imendumist. Seondumata raud on paljude bakterite jaoks oluline toitaine ja muutes selle kättesaamatuks laktoferriinil ka lai bakteriostaatiline toime. Laktoferriin pärsib ka mitme bakteri (62–64) patobioloogiat, stimuleerib makrofaagide kaudu patogeenide fagotsütoosi (65) ning pärsib inimese immuunpuudulikkuse viirust, tsütomegaloviirust ja herpesviirust (66, 67). Laktoferriini osaline lagundamine annab laktoferriin B, mis on 18 aminohappest koosnev positiivselt laetud peptiidsilmus ja millel on tugev lai antibakteriaalne toime nii grampositiivsete kui ka gramnegatiivsete bakteripatogeenide suhtes. Veel üks kaitsev piimavalk on lüsosüüm, ensüüm, mis lõhub β1, 4-sidemeid N- atsetüülmuraamhappe ja N- atsetüülglükoosamiini vahel, mis on kriitiline side bakteriraku seinte peptidoglükaanides. Lüsosüümi hulk rinnapiimas varieerub, kuid on sageli umbes 100 μg / L ja seda leidub rinnaga toidetavate imikute väljaheites (68), mis näitab, et see elab soolestiku seedimist piisavalt, et potentsiaalselt lõhustada Grammi haavatavamad rakuseinad. -negatiivsed bakterid. Haptokorriin, inimese piimavalk, mis kelateerib B 12- vitamiini, on seedimise suhtes vastupidav ja pärsib enterotoksigeenset E. coli .

Rinnapiimas sisalduv 4% rasv (triglütseriid) on peamine imiku kalorite allikas ja multifunktsionaalne komponent. Piima tarbimisel ja segunedes keeleliste ja mao lipaasidega lagundatakse triglütseriidid FFA-deks ja monoglütseriidideks; tüüpilistes kontsentratsioonides pärsivad need tugevalt ümbritsetud viirusi, mõnda bakterit ja algloomi (11, 69). Kõige tugevam pärssimine toimub monoglütseriidide toimel, mis toimivad patogeenide membraanidel detergentidena, ning rasvhapete linool- ja lauriinhappe sisalduses, mis on eriti kõrge inimese rinnapiimas. Rinnapiimatoidul oleva imiku maole tüüpilistes tingimustes olev vaba oleiinhape muundab inimese rinnapiima α-laktalbumiini alternatiivseks konformatsiooniks nimega HAMLET (70), mis väidetavalt kutsub esile kasvajate apoptoosi, põhjustades remissiooni. Emapiima mitmesugused multifunktsionaalsed ained, mis töötavad koostoimes, pakuvad laia toimes inhibiitorit rinnapiimatoidul olevate imikute viivitamatuks kaitseks, pakkudes ühte osa inimese rinnapiima kavandatavast kaasasündinud immuunsussüsteemist.

INIM PIIMAKOMPONENDID JA MUSTOSALSE LENNUVUSE IMGATUS

Vastsündinud lapse soolestik, eriti enneaegsete imikute soolestik, on ülitundlik põletikuvastaste stiimulite suhtes ja haigustekitajate suhtes haavatav. Inimese piim sisaldab immunomoduleerivaid molekule, mis summutavad põletikuvastaseid protsesse, suurt hulka tundmatu funktsioneerimisega rahunevaid leukotsüüte ja glükaane, millest mõned soodustavad kolonisatsiooni sümbiontide poolt ja teised, mis pärsivad spetsiifilisi patogeene.

Rinnapiimas on tuvastatud palju immunomoduleerivaid molekule (71). Piima lahustuvad TNF-α-retseptorid ja interleukiin (IL) -1RA (retseptori antagonist) suruvad tõhusalt vastavalt põletikuvastast TNF-α ja IL-1 aktiivsust (72, 73), nagu ka laktoferriin (74). Piim sisaldab ka põletikuvastaseid tsütokiine IL-10 ja transformeerivat kasvufaktorit β (68) ning paljusid antioksüdante, proteaasi inhibiitoreid, prostaglandiine ja muid aineid, mis võivad kaasa aidata immunosupressioonile. Inimese piimafaktorid pärsivad IL-8 ekspressiooni esilekutsumist (põletikuline vastus) kultiveeritud soole epiteelirakkudes; see pärssimine on kõige suurem ebaküpsetes rakkudes, mille IL-8 vastus on tugevam (71). Need summutavad tegurid on kõrgeimas kontsentratsioonis ternespiimas (75, 76). Ternespiima tarbivad vastsündinud siis, kui limaskesta immuunsussüsteem on suurim ja küps (77) ning kui inimese soolestik suudab makromolekule otse absorbeerida (24, 55, 56). Ternespiimast saadud 80 kD valk moduleerib epiteeli TLR-2, -4 ja -5 vastust bakteritele (78). Lahustuv CD14 vahendab TLR-4 seostumist lipopolüsahhariidiga, gramnegatiivsete bakterite mustrituvastusmolekuliga (79). Lahustuva CD14 kontsentratsioon on inimese rinnapiimas 20 korda suurem kui emaseerumil (80); inimese piimas lahustuv CD14 võib sensibiliseerida kaasasündinud limaskesta immuunsussüsteemi gramnegatiivsete bakterite suhtes, mille hulka kuuluvad ebaküpsete soolestiku tavalised patogeenid. Inimese piim sisaldab ka hormoone, sealhulgas epidermise kasvufaktorit, IGF-i ja leptiini, mis suudavad tsütokiini ekspressiooni ja muude signaaliradade reguleerimise kaudu moduleerida soole limaskesta immuunsussüsteemi (81, 82). Hiljuti leiti rinnapiimas adiponektiini; adiponektiin pärsib TNF-α tootmist soolestiku epiteelis ja makrofaagides (83). Inimese piim pärsib põletikku rottide soolemudelitel (72). Seega võib ebaküps inimese soolestik reageerida spetsiifiliste stiimulite suhtes hüperreageerimisega, mis võib põhjustada limaskesta kahjustusi, kuid inimese piimas on selliste tegurite rukkoopia, mis võivad moduleerida põletikulisi reaktsioone.

Periood, mil imiku immuunsussüsteem on naiivne ning mille algpunkt ja areng on haripunktis, langevad kokku varaseimate laktatsiooniperioodidega. Kooskõlas adaptiivse immuunsussüsteemi aktiveerimise ja stimuleerimisega rinnaga toitmise ajal on rinnaga toidetud inimeste harknääre märkimisväärselt suurem kui kunstlikult toidetud imikute tüümus (84). Inimese piim sisaldab laktatsiooni esimese mitme kuu jooksul üle 10 9 leukotsüüti liitri kohta, kõige rohkem on seda esimestel päevadel ja nädalatel. 6 kuu võrra on piimarakud 80% epiteelirakud. Polümorfonukleaarsed leukotsüüdid (PMN-d) on rakulised reageerijad inimeste ägeda põletiku proinflammatoorsetele molekulidele; Inimese piima PMN-id on hüpofunktsionaalsed (72). Verest kustutatakse tavalised PMN-id inimese rinnapiimas: neil on vähenenud adhesioon, spontaanne kuju muutus ja deformeeritavus, nende ensüümide aktiivsus ja reaktiivsete hapniku metaboliitide vabanemine on pärsitud ning mikroobide surmamine väheneb (72). Piimarakkude komponentide funktsioon rinnaga toidetava imiku limaskesta immuunsussüsteemis on endiselt uuritav valdkond.

Suured kogused ja mitmed keerulised süsivesikute struktuurid, glükaanid ja eriti oligosahhariidid on inimese rinnapiimas ainulaadsed ja imetajate soolestikus peamiselt seedimatud. See, et toitainetevabade glükaanide sünteesimisel kulutatakse umbes 10% piimatootmiseks vajalikust ema kalorikogusest, näib olevat vastulause, kuid seedimatud toiduglükaanid mõjutavad sageli soolestiku mikrobiota koostist. Enamik neist glükaanidest saabuvad puutumatult distaalsesse soolestikku, kus fermentatsiooni substraatidena stimuleerivad nad kolonisatsiooni mikroobide kaudu, millel on positiivne mõju imetaja peremehe tervisele; see tähendab, et nad on prebiootikumid (85). Täielikult koloniseeritud soolestiku tähtsus võib olla üha olulisem ühiskondades, kus mikroflooraga kokkupuudet vähendab kõrge, võib-olla liiga kõrge hügieenitase (86, 87). Bifidobakterite ja laktobatsillide suurenenud kolonisatsioon rinnaga toidetavatel imikutel võib soodustada stabiilse mikroobse ökosüsteemi edasist pikaajalist moodustumist, eelistades sümbiootilisi (vastastikmõistlikke) anaeroobe (88, 89) ja pärssides kolonisatsiooni enterokatte poolt, kaitstes imikut haiguste eest (85) .

Inimese spetsiifilised piimaglükaanid pärsivad spetsiifiliste patogeenide seostumist nende raku pinna retseptoritega sooleepiteelil (joonis fig 2 A ja B ), mis põhineb piima glükaani ja peremeesraku retseptori glükaaniosa vahelisel struktuurihomoloogial. Inimestel on paljud neist glükaanidest fukosüleeritud ja sisaldavad Lewise histo-veregrupi antigeene. Lewise epitoope ekspresseeritakse konstitutiivselt ja nende ekspressioon varieerub populatsiooni geneetilise variatsiooni tõttu. Nende glükaanide kontsentratsioon piimas ja spetsiifiliste patogeenide eest rinnaga toidetavatel imikutel kaitse vahel on tugev otsene seos. See seos võib olla suur osa rinnapiima kaitsest paljude inimese enteropatogeenide vastu (90, 91). Ehkki spetsiifilised glükaanid pärsivad ainult spetsiifilisi patogeene, näib, et kogu rinnapiima sisalduvate glükaanide suur arv kaitseb imikut paljude bakteriaalsete, viiruslike, seenhaiguste ja muude patogeenide eest. Me määratleme need glükaanid kui rinnapiima kaasasündinud immuunsussüsteemi peamised mõjutajad, mille abil ema kaitseb oma imikut paljude haigustekitajate eest.

Image

Imiku soolestiku kaitse inimese rinnapiima glükaanide abil. ( A ) Imikutel, kellele söödetakse kunstlikku piimasegu või piima, milles puuduvad kaitsvad glükaanid, seovad patogeenid, näiteks noroviirused, oma limaskesta pinna glükaaniretseptoritega, mis on nende patogeneesi oluline esimene samm. ( B ) Imikutele, kes tarbivad imiku soolestiku retseptoritele homoloogseid glükaane sisaldavat inimese piima, on patogeenid, näiteks noroviirused soolestikku sattudes seotud piima lahustuvate glükaanidega, muutes need vähem tõenäoliseks seostumiseks limaskesta retseptoritega, kaitstes sellega imik. (Kohandatud Newburg DS-st ja Street JM 1997 Nutr Tänapäev 32: 191–201, © 1997 Lippincott Williams & Wilkins, loal) .

Täissuuruses pilt

Inhibeerivate glükaanide ekspressioon varieerub piimas vastavalt ema genotüübile (91) ja glükaanide ekspressioon imiku soole limaskestas erineb imiku genotüübi järgi. Glükaani ekspressioon piimas ja soolestikus varieerub samuti arengus (92, 93). Soolestik väljendab rohkem sialüülitud glükaane sünnist võõrutamiseni (3 nädalat rottidel ja hiirtel), liikudes fukosüülitud glükaanide ülekaalule (94). Sialüülitud glükaanide ekspressioon inimese rinnapiimas pikisuunas ei ole teada, kuid fukosüülitud glükaanide erinevate mustrite ekspressioon rinnapiimas näib muutuvat umbes 6 kuni 9 mooni (92). Fukosüülitud glükaanide ekspressiooni soolestikus, piimas ekspressiooni, spetsiifiliste patogeenide pärssimise ja kolonisatsiooni reguleerimise (95) vahel võib olla olulisi kliinilisi tagajärgi, eriti kõrge riskiga ja enneaegsetel imikutel.

Spekulatsioonid

Rinnapiima kaasasündinud immuunsussüsteemi komponentide ekspressioon muutub imetamise ajal, samal ajal kui imiku soolestiku ja selle limaskesta immuunsussüsteemi ontogenees on arenev. On ahvatlev pidada neid kooskõlastatud täiendavateks sündmusteks, kuid meie arusaam neist mõlemast süsteemist on endiselt üsna puudulik. Olenemata sellest, spekuleerime, et inimese piim võib anda soolestiku ontogeneesile eksogeenseid signaale ja komponente. Lisaks hüpoteesime, et inimese piimakomponendid moduleerivad nii patogeensete kui ka vastastikuste sümbiontide mikroobide põhjustatud põletikku imikute ebaküpses soole limaskestas. Mõne patogeeniga varase kokkupuute ajal võib see põhjustada subkliinilisi nakkusi, mis võimaldavad moodustada patogeenidele immunoloogilise mälu, ilma hüperimmuunsete reageeringute negatiivsete tagajärgedeta, mis muidu võivad toitaineid kasvu ja arengust kõrvale juhtida.

Kompleksse dünaamilise mikrofloora ontogenees võib olla tihedalt seotud ka muutustega soolestiku parengeneesis ja seda võivad mõjutada muutused inimese piima koostises imetamise ajal. Mikrobioota erineb rinnapiimatoidul ja samas vanuses kunstlikult toidetud imikutest ning mõlemas muutub mikrobiota soolestiku küpsemise käigus. Oleme täheldanud soole limaskesta glükosüülimise muutusi varajases arengujärgus, muutusi rinnapiima glükaanide ekspressioonis imetamise ajal ja muutusi soolestiku mikroflooras, mis langevad kokku nende kahega. Kolme sünergistlik seos on esitatud joonisel 3.

Image

Piimglükaanid ja soolestiku mikrobiota võivad sünergistlikult kaitsta. Soolestiku limaskesta pinna glükaanid on patogeenide sihtmärgid, kuid neid saab kasutada ka vastastikuse mikrobiota retseptoritena, mis koloniseerivad soolestikku ja moodustavad biokile. Inimese piimglükaanid soodustavad seda kolonisatsiooni oma probiootilise aktiivsuse kaudu. Inimese piimglükaanid seostuvad ka patogeenidega, muutes need vähem võimeliseks seonduma limaskesta raku pinnal paiknevate retseptoritega. Need protsessid tagaksid rinnaga toitvate imikute soolestiku sünergistliku kaitse mitme kihi.

Täissuuruses pilt

KOKKUVÕTE

Veenvad, kuid mittetäielikud tõendid viitavad vastastikku sõltuvatele seostele inimese piimakomponentide vahel, soolestiku funktsioneerimisest, limaskesta immuunsussüsteemi arengust, kolonisatsioonist soolestiku mikrobiootide poolt ja kaitsest patogeenide vastu. Nende koostoimete õigeaegne koordineerimine näib vastsündinute tervisepotentsiaali optimeerivat. Kuid endiselt on väljakutse kindlaks määrata konkreetsed komponendid, mis neid koostoimeid koordineerivad. Meie arusaamist segab nii piima kui ka soolestiku paljude aktiivsete komponentide ruumiline ja ajaline eripära, millel võib olla vastastikune täiendavus, lisand või sünergiline koostoime (58). Nende süsteemide normaalne reguleerimine näib minimeerivat ägedaid seisundeid nagu kõhulahtisus, keskkõrvapõletik ja hingamisteede haigused ning kroonilisi seisundeid nagu põletikuline soolehaigus, allergia, rasvumine, vähk ja muud autoimmuunse talitlushäire ilmingud. Düsfunktsiooni keerukus ja potentsiaal korrutatakse enneaegsetel imikutel, kellel nende süsteemide ebaküpsus võib olla NEC ja muude põletikuliste soolehaiguste taustal. Lisaks võivad sobimatud põletikulised reaktsioonid varases elus toitained nende kasvu toetamisest kõrvale kalduda (86): Aju areneb sel perioodil kiiresti ja igasugune kasvu vähenemine võib põhjustada pikaajalisi õppimispuudujääke (96). Nende koostoimete parem mõistmine peaks aitama enneaegsetele ja rasedatele imikutele mõeldud piimasegude koostist täiustada ja võib anda täiendavaid tõendeid, mis toetavad kõigi imikute rinnaga toitmise edendamist.

Sõnastik

DC-d

dendriitrakud

NEC

nekroosiv enterokoliit

PMN-id

polümorfonukleaarsed leukotsüüdid

sIgA

sekretoorne immunoglobuliin A

TLR

Tollitaoline retseptor