Sünnieelne kokkupuude ravimitega: mõju aju arengule ja mõju poliitikale ja haridusele | loodus annab ülevaate neuroteadusest

Sünnieelne kokkupuude ravimitega: mõju aju arengule ja mõju poliitikale ja haridusele | loodus annab ülevaate neuroteadusest

Anonim

Abstraktne

Prenataalse ravimitega kokkupuute mõju aju arengule on keeruline ja seda mõjutavad ravimite kokkupuute aeg, annus ja viis. Neid mõjusid on kliinilistes kohordides raske hinnata, kuna need tekivad selliste probleemidega nagu korduv kokkupuude ja kasutamisharjumuste dokumenteerimise raskused. See võib põhjustada uuringutulemuste väärit tõlgendamist üldsuse, meedia ja poliitikakujundajate poolt, kes võivad ekslikult eeldada, et ravimi õiguslik seisund korreleerub selle bioloogilise mõjuga loote aju arengule ja pikaajalistele kliinilistele tulemustele. Oluline on täita lõhe selle vahel, mida teadus meile räägib sünnieelse uimastitega kokkupuute mõjust lootele ja emale, ja selle vahel, mida me teeme programmiliselt riskirühmadele.

Peamine

Keemilised neurotransmitterid täidavad olulisi funktsioone neuronite ja aju ahelate arengu koordineerimisel (1. selgitus). Psühhoaktiivsed ravimid moduleerivad neurotransmissiooni retseptoreid, transportijaid ja muid komponente, millest paljud ekspresseeruvad aju arengujärgsetes staadiumides, ehkki siin on nende ekspressioonimustrid ja funktsioonid mõnikord üsna erinevad tüüpilistest rollidest hilisemas elus. Seega on nende valkude olemasolu arenevas ajus aluseks prenataalse ravimiga kokkupuute hästi dokumenteeritud mõjule aju arhitektuurile, keemiale ja neuro-käitumuslikule funktsioonile kliinilistes kohordides ja loommudelites.

Ligi 50 aastat tagasi alustatud uuringud näitasid, et neurotransmitterite (eriti biogeensete amiinide) sünteesimise ja lagundamise võime, paljud retseptorid, mille kaudu nad signaalivad, ja ahelad, mis neid kasutavad, ilmnevad embrüogeneesi varases staadiumis 100, 146, 188, 189, 90, 191, 192 . Kuna neurotransmitterid ilmuvad juba enne sünapsite teket, postuleeriti mitmesuguseid rolle neurodevelopmental protsessides, kuid neid ei näidatud. Kaasaegsed in vitro lähenemisviisid ja hiirte geenitehnoloogia on hõlbustanud avastusi, mis rõhutavad neurotransmitterite signaali edastamise pleiotroopset olemust neurodepressiooniprotsessides. Et tuua mõned näited sellistest mittesünaptilistest funktsioonidest, reguleerib dopamiin eellasrakkude tsükli kineetikat ja dendriitide kasvu 62, 193, serotoniin moduleerib rakkude proliferatsiooni ja kasvavate aksonite vastust klassikalistele juhtmolekulidele 149, 194, GABA (γ-aminovõihape) aktiveerib arenevad neuronid 195 ja glutamaat reguleerivad oligodendrotsüütide prekursori elulemust 196 . Nende mõjutuste võti on retseptorite alamhulkade ekspressioon mööduvates arengumudelites, mis vahendavad varases neurotransmitterite signaalimist arengueesmärkidel. Sellele järgneb ruumiline ja ajaline ümberkorraldamine ning muude alatüüpide avaldumine, mis võivad olla seotud sünaptilise ülekande moduleerimise või otsese indutseerimisega.

Paljud legaalsed uimastid, näiteks nikotiin ja alkohol, võivad aju arengus põhjustada tõsisemaid puudujääke kui mõned ebaseaduslikud ravimid, näiteks kokaiin. Teaduskirjanduse ekslikud ja kallutatud tõlgendused mõjutavad sageli haridusprogramme ja isegi kohtumenetlusi. Näiteks pandi hiljuti vangi rase naine, kelle erakorralise meditsiini toksikoloogia ekraanil tuvastati kokaiini tarbimine, ja teda süüdistati surmava relva kasutamises oma sündimata lapse vastu Tennessee osariigis Ameerika Ühendriikides 1 . Sellistel poliitilistel otsustel võib olla tahtmatuid kahjulikke tagajärgi: näiteks võivad nad raseduse ajal reageerida emade stressist reageerimise süsteemi 2 patofüsioloogilise aktiveerimisega lootele ja põhjustada sünnieelse arstiabi vältimiseks rasedatele narkootikumide sõltuvust (2. selgitus).

1985. aastal läbi viidud uuring kokaiini tarvitamise kahjulikest mõjudest raseduse ajal 16 andis meedias tohutu vastuse. Meediaväljaannete põhjal jõustusid USA-s seadused, mis kohustasid tervishoiutöötajaid teatama rasedatest illegaalsetest uimastitarbijatest laste hoolekandeasutustele ja töötati välja õigusaktid, et muuta uimastite tarvitamine raseduse ajal kuriteoks. Loote tervise ja tulemuste valvamise soov on mõistetav; Siiski näitavad uuringud, et rasedad naised, kes kardavad süüdistamist ja oma laste võimalikku kaotust kuritarvitamise tagajärjel tekkivate ravimite kasutamisel, otsivad vähem tõenäolist sünnieelset ja arstiabi. Seega olid rasedate naiste ebaseadusliku uimastitarbimise tõkestamiseks ette nähtud poliitikal soovimatud tagajärjed, põhjustades veelgi suuremat ohtu lootele. Lisaks võib kriminaalkaristuse oht soodustada arstide ja nende patsientide vahelist hirmu ja usaldamatust, suurendada emade stressi ning ohustada naiste ja nende tulevaste laste tervist. Teaduse põhjal võiks väita, et see on tunduvalt halvem kui ravimiga kokkupuude ise.

USA Lõuna-Carolina on eriti agressiivselt kasutanud kohtusüsteemi, püüdes narkootikumide tarvitamist raseduse ajal ära hoida. Vähemalt 90 naist on pärast narkootikumide või alkoholi tarvitamist surnult sündinud kohtu alla antud. Aastatel 1989–1994 võttis Charlestoni silmapaistev haigla vastu poliitika, mille kohaselt tuleb politseid teavitada kõigist rasedate naiste kokaiini testidest. Patsientidele teatati, et kui nad ei suuda narkoprogrammi edukalt läbi viia, arreteeritakse. Kui sünnitustesti tulemus oli positiivne, arreteeritakse naine kohe ja süüdistatakse 199 . See poliitika katkestati 1994. aastal tervishoiu- ja inimteenuste osakonna avaldatud surve tõttu 1992. aastal ja Ülemkohus leidis, et 2001. aastal oli see põhiseaduslikult puudulik.

Lõuna-Carolina ülemkohus tühistas 2008. aasta mais ühe neist naistest Regina McKnight 201 mõrva, lastes süüdi laste väärkohtlemises. Nad otsustasid, et proua McKnight ei olnud õiglast kohtuprotsessi saanud ebaefektiivse kaitsja ja toetamata teaduslike tõendite lisamise tõttu 201 . Ei ole veel teada, kas teda süüdistuse alusel uuesti kohtu alla mõistetakse, kuid need sündmused viitavad sellele, et poliitika võib olla teaduslike andmetega paremini kooskõlas.

Inimeste ja loommudelitega seotud uuringute tulemusi tuleks kasutada parema poliitika ja programmide väljatöötamiseks, et vähendada nende laste populatsiooni, kes on prenataalselt uimastitega kokku puutunud. Suure osa inimandmetest genereerib riiklik lasteuuring, mille eesmärk on uurida keskkonnamõjude mõju 100 000 lapse tervisele ja arengule kogu Ameerika Ühendriikides. Logistilised probleemid on aga raskendanud emade ja laste osaluse kooskõlastamist ja hoidmist.

Selles artiklis kirjeldame asjakohaste loommudelite leide, mis valgustavad konkreetseid mehhanisme, mille abil nii ebaseaduslikud kui ka seaduslikud kuritarvitused mõjutavad aju arengut. Kõiki ravimeid ja loommudeleid ei ole ruumi piiratuse tõttu võimalik piisavalt läbi vaadata (muude viidete kohta vt viiteid 3, 4, 5, 6), seetõttu oleme valinud mõned näited, mille kohta on kogutud olulisi andmeid. Toome esile kliinilised leiud inimestel, mis on paralleelsed paljude leidudega ka mudelisüsteemides. Lõpuks arutame keerulisi sotsiaalseid ja poliitilisi küsimusi, mis on seotud sobivate tugistruktuuride pakkumisega lastele, kes puutuvad kokku emakas olevate ravimitega , et aidata parandada nende neurodepressiooni arengut .

Prenataalse narkootikumide kuritarvitamise loommudelid

Loommudelite kasulikkus inimese tüüpilise ja ebatüüpilise arengu mõistmiseks on hästi teada. Loommudelid võimaldasid meil hakata välja selgitama sünnieelse ravimiga kokkupuute keerulisi neurodepressiivseid tagajärgi. Ehkki põhikäitumist ning globaalse struktuuri ja funktsionaalse neuraalse aktiivsuse mõningaid aspekte saab uurida inimestel, kes on arenemisjärgus ravimitega, ei ole nende käitumismuutuste aluseks olevad konkreetsed neuroanatoomilised, molekulaarsed ja rakulised tagajärjed in vivo uurimiseks kättesaadavad. Hästi läbimõeldud loommudelid võivad seetõttu olla võimsad tööriistad neurobioloogiliste muutuste paljastamiseks, mis hiljem häirisid käitumist.

Sobivate loommudelite väljatöötamisel on siiski suuri väljakutseid. Näiteks kuigi arenevat närvisüsteemi moodustavate rakuelementide korrapärane komplekteerimine on selgroogsete liikide vahel väga konservatiivne, võivad histogeensete sündmuste toimumise aeg ja kestus ning neurotransmitterite süsteemide küpsemine oluliselt erineda. Lisaks on ravimite metabolismi viisid erinevad sõltuvalt kokkupuuteviisist ja liikide lõikes; seepärast on see veel üks oluline muutuja inimeste ravimiga kokkupuute mustrite kokkuvõtmisel. Prenataalse ravimiga kokkupuute loommudeli kujundamisel tuleb arvestada mitmete peamiste eksperimentaalsete muutujatega: embrüo vanus kokkupuute ajal, kasutatavad liigid, kokkupuute sagedus ja kestus, manustamisviis ja ravimi kontsentratsioon.

Neurodeptatiivsete verstapostide ajakava on inimestel ja enamiku mudelina 7, 8, 9 kasutatud loomade jaoks dokumenteeritud (joonis 1). Seega on vähemalt esimese lähenemisviisi korral realistlik kavandada loomsete ravimite loote mudeleid looma loote arengu teatud etappidel, mis korreleeruvad kokkupuute ajaga raseduse ajal. Inimeste kokkupuute modelleerimise kaalumisel on siiski täiendavaid komplikatsioone. Need hõlmavad nii toitumisprobleeme kui ka kahe või enama ravimi kasutamist koos. Lisaks on kliinilise profiili määramisel ja andmete kasutamisel täpsete loommudelite loomisel ülioluline luua keskkond, milles ema tunneb end mugavalt, nii avaldades kokkupuute pikkust kui ka kasutatud ravimite koguseid ja kombinatsioone. Lisaks sellele toimuvad mõned protsessid, mis toimuvad inimese emaka arengu kolmandal trimestril, närilistel postnataalselt ja seetõttu võivad need jääda raseduse ajal läbi viidud uuringutega vahele. Samuti on näriliste emade ja keskkonna koostoimimine järglastega nende õige sotsiaalse ja emotsionaalse arengu jaoks ülioluline sel sünnitusjärgsel perioodil, mis erineb hilisest tiinestumisest inimesest.

Image

Kujutatud on peamiste neurodegeneratiivsete sündmuste kõrgperioodid. Viide neurotransmitterite süsteemi arengu ajakavale hõlmab retseptorite, transporterite ja sünteetiliste masinate ilmumist. Pange tähele, et mõned neist neurotransmitterielementidest võivad küpseda ka puberteedieas. Nii inimese kui ka hiire rasedusaeg on noolega joondatud, et määratleda nende sündmuste ajakava. Tekkivaid narkootikumide sihtmärke (retseptorid, transportijad ja nii edasi) on kujutatud samal ajajoonel. 5-HT, 5-hüdroksütrüptamiin (serotoniin); Aff, afferentsid; CP, kortikaalne plaat; CTX, ajukoore; DA, dopamiin; E, embrüonaalne päev; GABA, y-aminovõihape; GE, ganglioniline esilekutsumine; LC, lookus coeruleus; M, kuud; MZ, marginaalne tsoon; NA, noradrenaliin; P, sünnitusjärgne päev; PZ, proliferatiivne tsoon; SP, alamkate; VTA, ventraalne tegmentaalne piirkond; W, nädalad. Joonist on muudetud loal Ref. 202 © (1995) Elsevier Sciences and Ref. 203 © (2008) MIT Press.

Täissuuruses pilt

Erinevad liigid võivad sõltuvalt testitavatest hüpoteesidest pakkuda selgeid eeliseid. Näiteks kui soovitakse uurida teatud geenide rolli prenataalse ravimiga kokkupuute mõju vahendamisel, võivad geneetiliselt muundatud hiired olla kõige sobivamad. Seda võib kaaluda seoses raskustega, mis tekivad rasedatele hiirtele korduvalt ravimite manustamisel. Raseduse ajal ise manustatavad ravimite paradigmad võivad olla inimeste väärkohtlemist jäljendavad kui eksperimentide manustatavad paradigmad ning selle lähenemisviisi peamiseks mudeliks on olnud rotid. Teisest küljest on närilistel isehalduse loomine mõnikord problemaatiline ja nõuab ravimite manustamise peal teiste tugevdajate kasutamist. Ahvilised modelleerivad kõige paremini inimese aju arengu ja käitumise ajalisi valdkondi. Siiski on logistiliselt palju keerulisem ja kallim kasutada ahvilisi teadusuuringute jaoks ja sellisena pole see kiirete mehaaniliste avastuste jaoks ideaalne lähenemisviis. Loomamudelite uurimise pika ajaloo vältel on kasutatud palju erinevaid mudeleid ja põhjapaneva avastuse võrdlemine liikide vahel on olnud keeruline. Ettevaatlik tõlgendamine, milles üritatakse tuvastada ühtlustunud tulemusi, on eriti vajalik edasiseks arenguks selles valdkonnas. Lähenemist leitakse sageli suuremate käitumismõõtmete tõlkimisel, mitte aga mudelite üksikasjade osas.

Lõpuks varieeruvad erinevate ravimite manustamisviisid. Mõningaid uimasteid (näiteks kokaiini) kasutatakse tavaliselt diskreetsete episoodide ajal, samas kui teisi (näiteks nikotiini ja alkoholi) kasutatakse tavaliselt krooniliselt. See küsimus on tõenäoliselt oluline arenguga kokkupuutuvate ravimite mõju määramisel. Seega võivad erinevate ainete mõju peegeldada nii neile omast neurotoksilisust kui ka nende kasutamisharjumusi (ab).

Ebaseaduslike uimastite mõju

Kokaiin . Kokaiin on psühostimulant, mis seostub monoaminergiliste transporteritega (eelistades dopaminergilisi transportijaid) ja hoiab ära rakuväliste monoamiinide omastamise presünaptilisse rakku. Selle tulemuseks on sünaptilises lõhes liigne neurotransmitter ja dopamiini retseptorite liigne stimuleerimine. On teada viis dopamiini retseptorit, mis võib jagada kahte rühma: D1-taolised retseptorid (D1 ja D5) ja D2-laadsed retseptorid (D2, D3 ja D4). Dopamiini ja nende retseptorite roll tasustamisteedes on tõestatud nii inimestel kui ka loommudelitel 10, 11 . Dopamiini retseptorid asuvad ka prefrontaalses ajukoores, hüpotaalamuses, ajutüves ja isegi väljaspool kesknärvisüsteemi 12, 13, 14, 15 . Dopamiini süsteem areneb kõigil selgroogsetel liikidel varase tiinuse ajal ja võib seetõttu olla tiinuse varases staadiumis tundlik eksogeensete manipulatsioonide suhtes. Tegelikult osutasid mõned varased teated raskekujulisele fenotüübile emakas kokaiiniga kokku puutunud lastel 16, 17, 18 . Arvati, et lapsed on emotsionaalselt häiritud, kognitiivselt kahjustatud, väiksema tõenäosusega sotsiaalsed suhted ja suurema tõenäosusega surevad imiku äkksurma sündroom. Nii võeti kasutusele mõiste "crack baby", et kirjeldada lapsi, kes puutusid kokaiiniga kokku sünnieelselt. Neid originaaluuringuid segasid aga väga väikesed valimid, mitmete ravimite kasutamine, toitumisseisund ja muud psühhosotsiaalsed probleemid.

Nüüd teame, et liikidest sõltumata mõjutab prenataalne kokkupuude aju arengut märkimisväärselt. Üldsuse tehtud eeldused sünnieelse kokaiini kokkupuute bioloogilise mõju kohta võivad põhineda kokaiinisõltuvusega seotud sümptomite raskusel ja aine ebaseaduslikul olemusel. Inimestel on pikaajalised uuringud näidanud, et sünnieelse kokaiini kokkupuutel on pikaajalisi tagajärgi; käitumuslik düsfunktsioon näib siiski kerge 19, 20, 21, 22, 23, 24 . Kokaiini meelelahutuslik kasutamine raseduse ajal annab peene, ehkki domineeriva arengu fenotüübi, mis sarnaneb tähelepanu puudulikkuse hüperaktiivsuse häirega 19, 20, 21, 22, 25, 26, 27, 28, 29 . Üksikasjalikud uuringud on näidanud, et prenataalsel kokaiini kokkupuutel võib olla pikaajaline negatiivne mõju kognitiivsetele ja tähelepanu süsteemidele, mida vahendavad sellised piirkonnad nagu prefrontaalne ajukoore ja muud kõrgema järgu kortikaalsed piirkonnad, mis ekspresseerivad dopamiini retseptoreid ja saavad kesk ajust rikkalikke dopamiinergilisi projektsioone. 19, 24, 27, 30, 31, 32 (tabel 1). Värskeimad andmed viitavad ka sellele, et suureneb tõenäosus, et prenataalselt kokaiiniga kokkupuutuvad lapsed vajavad erivajadustega programme 33 ; see on nii üksikisiku kui ka ühiskonna seisukohast kallis.

Täissuuruses tabel

Loommudelid kinnitavad, et sünnieelne kokaiini kokkupuude põhjustab püsivaid käitumis-, raku- ja molekulaarseid muutusi 34, 35, 36, 37 . Küüliku prenataalse kokaiini kokkupuute intravenoosne mudel modelleerib täpselt inimese farmakokineetilist profiili 38, 39, 40 . Seda on kasutatud paljude väga spetsiifiliste muutuste piiritlemiseks, sealhulgas muudetud GABA (γ-aminovõihappe) tase ajukoores, muudetud Ca 2+ siduvate valkude ekspressioon, morfoloogilised muutused püramiidirakkudes ja vähenenud dopamiini D 1 retseptori sidumine selle suguluses olev G-valk, Gsα 41, 42, 43, 44, 45, 46 (tabel 1). Kõige üllatavam muudatus oli teise messengeri sideme püsiv vähenemine, mis leiti olevat põhjustatud D1 retseptori ebanormaalsest internaliseerimisest. See näitas, et D1 retseptorit ei viida korralikult rakumembraani, kus see interakteerub Gsα 47-ga . Neid rakulisi ja molekulaarseid leide täheldati ainult dopamiinirikastes kortikaalsetes piirkondades, mis on tihedalt seotud tunnetuse ja täidesaatva funktsioneerimisega, sealhulgas tähelepanu 48, 49, 50, 51, 52, 53 . Need uuringud on suudetud ka otseselt seostada emakas kokaiini kokkupuute ajajärku selle järglaste kahjulike mõjudega ja viidata sellele, et teine ​​trimester võib olla eriti haavatav periood 54 .

Muud loommudelid näitavad, et prenataalne kokaiiniga kokkupuude muudab neokortikaalse arengu põhiprotsesse, sealhulgas rakkude tootmist ja migratsiooni 55, 56, 57, 58, 59, 60 . Need leiud on kooskõlas hiljutiste uuringutega, mis näitavad, et dopamiin võib reguleerida eellasrakkude proliferatsiooni ja neuronite migratsiooni sünnieelse arengu ajal 61, 62 .

Erinevates loommudelites on teatatud käitumisharjumuste muutumisest kokaiini kokkupuutel. Nende hulka kuuluvad puudused tähelepanuülesannetes ja emotsionaalne reaktsioonivõime, samuti kuritarvitamisvastaste ravimite tugevdavate omaduste vähenemine 30, 31, 32, 63, 64 . Need leiud vastavad inimese kliinilisele kirjandusele, kus on teatatud häiretest nii tähelepanu kui ka emotsioonide reguleerimisel lastel, kes on prenataalselt kokku puutunud kokaiiniga.

Amfetamiin ja metamfetamiin . Amfetamiin ja metamfetamiin on ka psühhostimulandid; siiski on nad suunatud monoaminergilisele süsteemile kokaiinist mehaaniliselt selgelt eristuval viisil. Mõlemad ravimid muudavad monoamiini transporterite toimingu tagasi ja suurendavad dopamiini, noradrenaliini ja serotoniini vabanemist sünaptilisest lõhest, suurendades nende kättesaadavust postsünaptilistele retseptoritele. Lisaks võivad mõlemad ravimid blokeerida nende neurotransmitterite tagasihaarde ja lagunemise, suurendades veelgi nende kontsentratsiooni sünaptilises lõhes. Metüülrühma lisamine võimaldab metamfetamiinil liikuda lipiide läbilaskvate membraanide kaudu kergemini kui amfetamiinil. Nii amfetamiini kui ka metamfetamiini neelatakse, nuusutatakse ja suitsetatakse regulaarselt. Amfetamiini ja metamfetamiini kasutamise ja kuritarvitamise sagedus on inimeste hulgas pidevalt tõusnud, ületades kokaiini tarbimist paljudes USA piirkondades 65 .

Kuna metamfetamiini ja amfetamiini kasutamine raseduse ajal on muutunud alles viljakaks alles hiljuti, on selle pikaajaliste tagajärgede määratlemiseks vähe uuringuid. Sünnieelse arengu ajal metamfetamiini või amfetamiiniga kokku puutunud lastel ilmneb vähenenud erutus, suurenenud stress, vähenenud õppetöö saavutamine, liikumishäired ja väike sünnikaal (erivajadustega laste jaoks kõrge riskitegur koolieas) 66, 67, 68, 69, 70 . Neurokognitiivsed testid näitasid, et neil lastel on pideva tähelepanu, pikaajalise ruumilise ja verbaalse mälu ning visuaalse motoorse integratsiooni testidel madalam tulemus 71 . Neuroimaging on andnud teateid striaatumi ja hipokampuse väiksemate mahtude ning dopamiini D 2 retseptorite ja dopamiini transportijate arvu vähenemise 71, 72 kohta . Mitmete ravimite ja muude psühhosotsiaalsete riskide kasutamine raskendab neid uuringuid 70, 73, mistõttu on keeruline määratleda iga ravimi kliiniline mõju eraldi. Rottide ja hiirte mudelid on aidanud piiritleda sünnieelse amfetamiini ja metamfetamiini kokkupuute konkreetseid neurodepressiivseid tagajärgi.

Loomadel, kes on kokku puutunud metamfetamiiniga, on väiksem sünnikaal, suurenenud mikrogüüride esinemissagedus (väiksemate ja arvukamate ajukoore konvolutsioonide korral kui tavaliselt) ja nägemissüsteemi arengu puudujääk 74, 75, 76 . Neil on ka posturaalsed motoorsed liikumised, puudused konkreetsetes õppimisparadigmades, suurenenud ehmatusrefleksid ja vähenenud impulsi-eelne pärssimine 76, 77 . Lisaks on näidatud, et loomadel, kes puutuvad kokku amfetamiini või metamfetamiiniga, on noradrenergilise ja serotonergilise süsteemi muutused ja aktiivsus 78, 79, 80 . Sünnieelse metamfetamiini kokkupuute mõned funktsionaalsed tagajärjed (näiteks sensoorse ja motoorse funktsiooni halvenemine) kanduvad üle järglaste järgmisele põlvkonnale 81 . Need leiud näitavad, et prenataalne amfetamiini või metamfetamiini kokkupuude põhjustab keeruka käitumusliku fenotüübi, millel on sama keerulised molekulaarsed ja rakulised juured.

Kuritarvitamise legaalsete uimastite mõju

Nikotiin . Nikotiin seondub nikotiinsete atsetüülkoliini retseptoritega (nAChR), ligandiga ühendatud ioonkanalitega, mida ekspresseeritakse laialdaselt kogu loote närvisüsteemis. Nikotiini manustatakse lootele tavaliselt ema suitsetamise kaudu või keskkonnas kokkupuutel teisese suitsuga. Teadusuuringud on andnud ühemõttelisi tõendeid selle kohta, et mõlemad võivad olla teratogeensed (ülevaadet vt viide 82), põhjustada vähenenud sünnikaalu ja suurendada enneaegse sünnituse riske (tabel 1), mis kõik on käitumise kõrge riskitegurina. kahjum 69, 83, 84, 85 . Lisaks on suitsetamine seotud imikute äkksurma sündroomi suurenenud riskiga. Arvukad uuringud toetavad tugevat seost arengut soodustava tubakasuitsuga kokkupuute ja tähelepanu puudulikkuse häirete, hüperaktiivsuse, antisotsiaalse käitumise ja õpiraskuste vahel 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94 . Nikotiini ja muude kemikaalide koguse erinevused erinevates tubakatoodetes muudavad aga leidude võrdlemise etniliste või vanuserühmade kaupa keeruliseks. Lisaks raskendab täiendavate potentsiaalsete neurotoksiliste ainete ja biomodulaatorite olemasolu tubakasuitsus nikotiiniga kokkupuute spetsiifiliste mõjude kindlaksmääramist. See on väljakutse arstidele, kes soovivad soovitada nikotiini asendusravi (NRT) rasedatele patsientidele, kellel on raske suitsetamisest loobuda. Ehkki täiendavaid kemikaale NRT-s puuduvad, leidub lootele endiselt suurtes kogustes nikotiini. Loomkatsete põhjal (vt allpool) põhjustab selline kokkupuude tõenäoliselt aju arhitektuuri ja keemia pikaajalist häirimist. Tegelikult võib transdermaalne plaaster NRT halvendada aktiivse suitsetamisega 95, 96 võrreldes sündivust. Üks võimalus, mida on hiljuti üle vaadatud 97, 98, on see, et selle põhjuseks võib olla plaastri pidev kohaletoimetamine, mis loommudelites on näidanud, et loote aju nikotiinisisaldus võib ulatuda kuni kolm korda suuremaks kui ema veres 99 .

Loomkatsed on andnud kõige kaalukamaid tõendeid selle kohta, et nikotiin avaldab olulist negatiivset mõju neuro arengule. NAChR-de aktiveerimine mõjutab näriliste morfogeneesi, spontaanset närvide aktiivsust ja närvide elulemust 100 . Loomadel põhjustab keskmise raskusega sigarette suitsetavate rasedate naiste nikotiinisisalduse suurenemine järeltulijatel tugevat neuro-käitumuslikku toimet - sealhulgas muutusi lokomotoorses aktiivsuses, palgasüsteemides, ärevust ja tunnetust - 100101102, 103, 104, 105 . Suuremad annused põhjustavad loote hüpoksiat ja olulist kasvupeetust 106 . Kortikaalsed kolinergilised süsteemid moduleerivad sensoorset kognitiivset töötlust 107 ja prenataalne nikotiini kokkupuude kahjustab loommudelites ja lastel 100 108 kognitiivseid funktsioone. Huvitaval kombel pärsib nikotiin aromataasi - ensüümi, mis osaleb platsenta 109 östrogeeni sünteesis; see võib häirida aju seksuaalset diferentseerumist meestel ja raseduse ajal eksponeeritud meessoost noorukitel on täheldatud muutusi puberteedieas. Nendele järeldustele tuginedes on rasedate naiste ja nende lähedaste pereliikmete suitsetamise vähendamine väga kasulik, samas kui NRT väärtus rasedatel on küsitav ja nõuab tulevase uuringu kaudu põhjalikku hindamist 98 .

Alkohol . Alkoholitarbimine hõlmab kõiki sotsiaalmajanduslikke klasse, sugu, rassi, haridust ja kultuurirühmi. See on farmakoloogiline depressant, blokeerides NMDA ( N- metüül-D-aspartaadi) retseptori aktiivsust ja suurendades GABAergilist aktiivsust, vähendades seeläbi kortikaalset ja alamkortikaalset aktiivsust 111, 112. Alkohol võib häirida ka kasvufaktori retseptori signalisatsiooni, häirides plasmamembraani terviklikkust 113, 114 . GABA ja selle retseptorid esinevad neuronaalse arengu varases etapis ja võivad moduleerida eellasrakkude proliferatsiooni, rakkude migratsiooni ja neuriitide kasvu 115 116 117 . Alkohol ületab raseduse ajal suvalisel hetkel platsentaarbarjääri ja seega võib sellel olla tõsine mõju arvukatele histogeensetele protsessidele (vt allpool ja tabel 1).

Sünnieelse alkoholiga kokkupuute kahjulike neurodepressioonide tagajärgede kohta on olemas tohutud põhi- ja kliinilised tõendid. Need on rahvusvahelises haiguste klassifikatsioonis ning vaimsete häirete diagnoosimis- ja statistilises käsiraamatus tunnustatud häired , loote alkoholisündroom, mida iseloomustavad kasvupuudused, kraniofaciaalsed düsmorfoloogiad ja kesknärvisüsteemi kahjustus 3 118 119 119 120 121 . Sünnieelne alkoholiga kokkupuude võib põhjustada intellektipuudeid, õpi-, tähelepanu- ja motoorse arengu vaegusi ning hüperaktiivsust 119 120, 122, 123, 124, 125 . Ehkki teiste ravimite samaaegne kasutamine alkoholiga ei ole ebatavaline, kasutatakse alkoholi sageli üksildase ravimina. See kliiniline populatsioon annab vähem mehaaniliselt keeruka pildi sünnieelse alkoholiga kokkupuute neurodepressionilistest tagajärgedest. Lisaks on loommudelid andnud täiendava ülevaate rasedatest ja molekulaarsetest tagajärgedest, mis kaasnevad prenataalse etanooliga kokkupuutel.

Prenataalse etanooliga kokkupuute loommudelid on kinnitanud sünnidefektide, sealhulgas neuroloogiliste funktsioonihäirete suurenemist 3, 126, 127, 128, 129, 130 . Kokkupuutel kõigil tiinusperioodidel on dramaatiliselt teratogeensed tagajärjed - 131 132 133 . On teateid lülisamba ja kraniaalse motoorse neuroni produktsiooni ja suuruse vähenemisest, neokortikaalsest ja hipokampuse düsgeneesist, närvirakkude suurenenud surmast, neuronite migratsiooni vähenemisest või edasilükkamisest ning müelinatsiooni vähenemisest. Kokkupuude etanooliga rikub ka plasmamembraani retseptorite 138, 139 terviklikkust. Seega on lisaks neurotransmitterite retseptorite otsesele antagonismile häiritud ka retseptori türosiinkinaasi signaaliülekanne, mis põhjustab mitmete histogeensete sündmuste modifitseeritud muutumist neurotroofsete tegurite poolt.

Elegantsed uuringud on hakanud tõestama sünnieelse alkoholi mõju endokriinsele funktsioonile 140, 141 . Lisaks alkoholi otsesele mõjule lootele mõjub see ka otse loote ja ema hüpotaalamuse-hüpofüüsi-neerupealise (HPA) teljele. HPA telje muutmine arengu ajal võib püsivalt muuta selle reageerimisvõimet hilisemate stressitekitajate suhtes, kompenseerides täiskasvanu käitumis-, kognitiivsete ja rakuliste muutuste kaskaadi 142 . Sarnaselt võivad emade HPA aktiivsuse muutused olla aluseks mõnele sünnieelse alkoholiga kokkupuute pikaajalistele tagajärgedele. Seetõttu peaks nende laste sekkumine ja käitumuslik ravi hõlmama meetodeid, mida kasutatakse emakas tõsise stressiga kokkupuutuvate laste kliinilistes populatsioonides.

Retsepti alusel väljastatud neuroterapeutikumide toime

Antidepressandid . Aruanne 143 144 selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid kasutavate naiste südamehaiguste suurema esinemissageduse kohta lastel on põhjustanud tohutut avalikku ja teaduslikku huvi. Loomkatsetes on juba ammu seostatud serotoniini, paljude antidepressantide sihtmärki, aju ja perifeersete organite arengus 145 146 147 . Serotoniini ja selle retseptoreid ekspresseeritakse ajus sünnieelse arengu alguses 12 148 149 150 150 ja need võivad muuta dendriitilist ja aksonaalset diferentseerumist 149 152 (joonis 1). Ehkki mehhanism jääb teadmata, võib näriliste serotoniini signaalimise varane postnataalne häirimine (staadiumides, mis on umbes samaväärne kolmanda trimestri ja vastsündinute inimperioodidega ) püsivalt suurendada ärevuskäitumist ja segada õppimist 153, 154 .

Loomkatsed on veenvad, kuid praegused epidemioloogilised uuringud ei tõenda suurenenud sünnidefektide riski pärast selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite kasutamist raseduse ajal 155 156 157 158 159 . Oluline on arvestada, et kuigi ilmsete sünnidefektide esinemissagedus tavalistes annustes ei suurene, võivad järglastel ilmneda peent, kuid märkimisväärsed käitumishäired (sarnaselt prenataalse kokaiini kokkupuute olukorraga). Seega on probleemid keerulised ja nõuavad täiendavaid üksikasjalikke uuringuid meditsiiniliste otsuste tegemiseks. Tervishoiutöötajad peavad hindama psühhiaatrilise häire uimastiravi suhtelist neurodeformatiivset mõju ravimata haiguste potentsiaalsete negatiivsete tagajärgedega (sealhulgas depressioonist või neurokeemilisest tasakaalustamatusest tingitud emade suurenenud stressi tõttu). Seega, kui käitumuslik teraapia üksi pole raseda depressiooni ravis efektiivne, tuleb farmakoloogilise ravi katkestamisel kaaluda ravimteraapia võimalikku riski häire taastekke riskiga.

Muud retseptiravimid . Psühhiaatriliste, neuroloogiliste ja emade raseduse häirete raviks kasutatakse mitmeid retseptiravimeid. Vähestes uuringutes on uuritud nende ravimite ravi pikaajalist funktsionaalset mõju, kuid uued uuringud on hakanud esile tooma keerulist kliinilist pilti.

Raseduse ajal võetud muret on põhjustanud antipsühhootiliste ravimite (dopamiini ja serotoniini retseptorite tugevad antagonistid) mõju. Loomkatsed osutavad tõsisele potentsiaalsele närvisüsteemi arengu riskile 160 161 162 163 164 . Kliinilisi uuringuid 165 166 on siiski vähe olnud, mistõttu on loote arengule pikaajalise mõju kohta täpsete järelduste tegemine keeruline. Nagu teiste psühhoaktiivsete ravimite puhul, on oluline ka suhtelise riski individualiseeritud arvutamine, et tasakaalustada ravimiga kokkupuute potentsiaalset riski potentsiaalse psühhootilise episoodi riskiga, kui farmakoteraapia katkestatakse.

Teine tavaliselt välja kirjutatav ravim on valproaat, krambivastane ja maaniavastane ravim, mis blokeerib pingestatud Na + ja T-tüüpi Ca 2+ kanaleid ning pärsib GABA 167 transaminatsiooni. Histooni deatsetülaasi inhibiitorina võib valproaat reguleerida ka geeni transkriptsiooni 168 epigenetilist modulatsiooni. Kliinilised andmed näitavad suurenenud riski autismispektrihäirete tekkeks, aga ka valproaadiga 169, 170 kokkupuutuvatel inimestel teratogeensete (neuraaltoru defektid ja kranio-näo düsmorfia) ning neurotoksiliste (apoptoos ja vähenenud rakkude proliferatsioon mitmetes ajupiirkondades) riski suhtes . Prenataalselt eksponeeritud rottidel on madalam valutundlikkus, suurenenud korduv või stereotüüpse laadiga aktiivsus, suurem ärevus, vähenenud sotsiaalne suhtlus ja suurenenud kortikosterooni baastase 171, 172 . 173 174 on kirjeldatud ka muutusi NMDA retseptori ekspressioonis, pikaajalise tugevnemise ja neokortikaalse hüperühenduvuse suurenemist .

Terbutaliini ja teisi sarnaseid ravimeid kasutati varem hiliste raseduste ajal, et vähendada enneaegseid emaka kokkutõmbeid, stimuleerides β2-adrenergilist retseptorit 175 . Vastsündinud loomade kokkupuude terbutaliiniga põhjustab neuroinflammatsiooni ning pikaajalist käitumis- ja rakulist defitsiiti 176, 177, 178 . Lisaks võib hilise raseduse ajal terbutaliini või sarnaste adrenoretseptorite stimulantidega kokku puutunud lastel olla suurenenud õppimis- ja neuropsühhiaatriliste häirete esinemissagedus 179 180 . Hiljutised kliinilised uuringud on näidanud suurenenud riski autismispektri häire tekkeks kokkupuutunud järglastel, mis on kooskõlas teatega riski tagasihoidlikust suurenemisest, mis tuleneb β2-adrenergilise retseptori 181 kodeeriva geeni alleelisest variandist; kas see geneetiline eelsoodumus ja keskkonnarisk mõjutavad üksteist, pole veel teada. Tegelikult on nende ravimite tõhusus enneaegse sünnituse ärahoidmisel, kui neid kasutatakse säilituskololüüsiks, kahtlustatav 182, ja nende tunnustamine sellisteks kasutusteks on tühistatud.

Sünnieelse ravimiga kokkupuute tasakaalustamine

Alusuuringud ja kliinilised uuringud näitavad ühemõtteliselt, et ravimite puhke- või retseptiravimite kasutamine raseduse ajal mõjutab tervislikku arengut. Pikaajalise funktsionaalse mõju aju arengule mõeldes on siiski selge seos vajadusega tasakaalustada kokkupuude (kliiniliselt ette nähtud populatsioonis) kokkupuuteta jätmisega. Raskused on seotud tõsiasjaga, et suur sünnieelne stress, alatoitumus ja ravimata emade psühhiaatrilised häired võivad ise suurendada laste arenguhäirete riski.

Harrastusravimite osas muudab inimeste sõltuvuskäitumine selle teema palju keerukamaks kui lihtne avaliku poliitika lähenemisviis, öeldes lihtsalt "ei". Lisaks on selge, et idee, et ebaseaduslikud narkootikumid on loodet kahjustavamad kui legaalsed narkootikumid, on vale; seda avalikku poliitikat tugevalt mõjutavat kontseptsiooni ei toeta hoolikalt kavandatud ja kontrollitud uuringute tulemused. Rasedate naiste puhul, kes kuritarvitavad uimasteid enne viljastumist, ei ole nende ravimite ärajätmine viljastumise korral lootele ohtlik. Ema stress võib raseduse katkestamise ajal olla tugev ja üldine tervislik seisund võib halveneda - mõlemad mõjutavad tõsiselt loote aju arengut.

Nüüd mõistame, et psühhiaatriliste ja neuroloogiliste häiretega rasedatele mõeldud retseptiravimid võivad avaldada negatiivset mõju aju loote arengule ja pikaajalisele käitumisele. Ravimata tervisehäirete aluseks olev ema patofüsioloogia võib aga põhjustada nii ema kui ka loote kõrge riskiga toitumis- ja stressiseisundit. Võib-olla emade-loote suhete keerukuse taset rõhutades muudab nende probleemide tasakaalustamine avaliku ja meditsiinilise poliitika sõnastamise vähem arusaadavaks kui üldiselt hinnatakse.

Ettepanekud eelarvamuste vähendamiseks

Konkreetsete tingimuste või olekute arvestamisel vaikivad inimesed tavaliselt neile kõige tuttavamatest kaadritest. Raamid on aja jooksul sotsiaalselt jagatud ja püsivad põhimõtted, mis töötavad sümboolselt sotsiaalse maailma tähendusrikkaks struktureerimiseks 183 . Teadlastel on oluline sellest kontseptsioonist aru saada, sest ebapiisav teabe edastamine paneb inimesed neid raame täitma. Raamimist on määratletud kui tajutava reaalsuse mõne elemendi valimist ja narratiivi kokkupanekut, mis tõstab esile nendevahelised seosed, et edendada inimese jaoks konkreetset tõlgendust 184 . Oleme juba maininud väärinomeere, mis seda mõistet illustreerivad. Mõiste „crack baby” arenes välja crack-kokaiini tarvitavate inimeste sotsiaalsetest arusaamadest, loote ebaseadusliku uimastiga kokkupuutumise eeldatavast tõsidusest ja mõistmatuse komplekssest emaks olekust, mis hõlmas mitmete ravimite kasutamist ja alatoitlust. Ajakirjandus ja teadlased olid dokumenteeritud bioloogiliste ja käitumuslike mõjude puudumisel süüdi selle kuvandi propageerimises. Teaduse järele jõudmise ajaks oli raamistik tsementeeritud ja see on endiselt avaliku poliitika määratlemisel mõjutav tegur (2. selgitus).

Täielikult välja töötatud raamid täidavad nelja funktsiooni: probleemi määratlemine, põhjusliku seose analüüs, moraalne hinnang ja abinõude edendamine 184 185 . Poliitikakujundajatele täpsema teabe saamiseks tuleb algset kontseptsiooni ümber kujundada. Esialgu tuleb teadust selgitada nii, et see suunaks tähelepanu vaikepositsioonidelt eemale. Osaliselt hõlmab raamide uuesti määratlemine väärtuste ja selgituste tuvastamist, mis muudavad ühiskondlikud, mitte individuaalsed eesmärgid ilmseks. Kõige paremini saab seda teha aju arengu selgitamiseks lihtsustavate mudelite loomise ja kasutamisega, mis omakorda aitab selgitada ravimite ja stressitekitajate mõju protsessile. See annab teadusele võimaluse selgitada, kuidas praegune uimastitarbimist käsitlev poliitika võib teatud tingimustel lootele veelgi suuremat negatiivset mõju avaldada kui ravim ise. Need mudelid saavad seega vahenditeks, mille kaudu teadus saab poliitilist mõtlemist ja otsuseid positiivselt mõjutada.

Raamprogrammi Instituut on välja töötanud aju arenguraami, mis kajastab teadusliku kontseptsiooni 186 olemust. Selle kaadri järgi on elu algusaastad olulised, sest varased kogemused mõjutavad küpse aju arhitektuuri. See arhitektuur loob tugeva või habras aluse järgnevaks arenguks ja käitumiseks. Seetõttu on sarnaselt maja ehitamisega asjade esmakordne korda saamine lihtsam kui hiljem nende parandamine 187 . See aju arengu seletus vähendab probleemi keerukuse lihtsaks ja konkreetseks analoogiaks, mis aitab poliitikakujundajatel, meedia liikmetel ja üldsusel korraldada teabe selge pildi. Arusaamine, et ajuarhitektuuri kokkupanek algab varakult, alt ülespoole, annab lapse oskuste arendamise protsessi paralleelne tunne struktuuri ja funktsiooni ajas sõltuva suhte. See hõlbustab ja ergutab huvi protsessi mõjutada võivate tegurite mõistmise vastu. Näiteks arutelud alkoholi ja nikotiini tugevama mõju kohta kui kokaiin ajuarhitektuuri arendamisele viivad otseselt järeldusele, et sellisel kokkupuutel peavad olema ka sügavamad funktsionaalsed tagajärjed. See vähendab vaikimisi kasutatava raami mõju (et ebaseaduslikud narkootikumid kahjustavad loote arengut rohkem kui legaalsed narkootikumid). Samuti võivad toksilise stressi - näiteks tõsise alatoitumuse - mõjuga narkootikumidele, halva tervishoiuga seotud probleemid või pikaajaline vangistamine loote ajuarhitektuurile põhjustada arutelusid teadlaste ja poliitikakujundajate vahel, kes hindavad tegureid, millel võib olla suurim mõju lapse areng 187 (3. selgitus). Seega on saavutatav eesmärk kaotada vaikeraamid ja võtta kasutusele rohkem teaduspõhiseid lihtsustamismudeleid, mis võivad muuta sotsiaal- ja õiguspoliitikat, et raseduse ajal uimastitega kokkupuutumisega seotud raskusi kõige paremini lahendada (3. selgitus).

Ema uimasti kuritarvitamise poliitika otsuseid mõjutavad tegurid:

  • Avalikkuse ja meedia ettekujutused (sealhulgas sellised mõisted nagu vaba tahe, seaduslikkus ja ülemäärasus)

  • Mida teadus meile ütleb (sealhulgas teave emade tervise, loote ja emade koostoime ning aju arhitektuuri ja keemia kohta)

  • Poliitikakujundajad (avalikkuse ettekujutuse, seaduslikkuse ja laste heaolu mõjul)

Avalikku poliitikat mõjutavad strateegiad:

  • Töötada välja partnerlussuhted (näiteks riiklik seadusandjate konverents ja lapsepõlvele keskendunud erafondid)

  • Kaasake teadlasi erapooletu ütluste andmisse („mida teadus meile ütleb“ ja „ainult faktid“)

  • Julgustage teadlasi tegema koostööd video- ja trükimeediumitega, et rääkida põhilugu väärkohtlemise uimastite mõjust loote arengule

Vaadates tulevikku

Teadlaste arvates on sageli segane, et põhimõttelisi arengu mõisteid on poliitiliste otsuste tegemisel valesti esitatud või valesti tõlgendatud. Seejärel kehtestatakse poliitika, mis ei põhine arengut reguleerivatel teaduslikult tunnustatud teguritel. Selle asemel kajastavad poliitikad lapse arengu vaikimisi raame, mis keskenduvad tavaliselt perekonnale, isiklikule vastutusele ja turvalisusele - ebaseaduslik võrdub „ohtlikumatega”; juriidiline võrdub 'vähem ohtlikuga'. Lisaks võivad eksperdid tahtmatult piiri ületada ja liikuda teabe pakkujalt advokaadiks. Teadusasjatundjaid võiks seega pidada poliitikakujundajate küsimustele erapoolikuks reageerijaks, väljudes nende pädevusalast. Et teadus saaks teavet selle kohta, kuidas meie ja teised ühiskonnaliikmed mõtlevad probleemidele, tuleb teadusuuringute tulemusi kogukonnaga jagada nii, et väldime teabe laadimist vaikimisraamidesse.

Endiselt on olulisi küsimusi, mis vajavad täiendavat uurimist. Näiteks millised on raseda psühhiaatrilise häire uimastiravi peatamise tagajärjed loote aju arengule? Kas loote aju arengus on tundlikke ja kriitilisi perioode, mis on enam-vähem tundlikud konkreetsete ainete kokkupuute suhtes? Kas me saame paremini määratleda bioloogilisi koostoimeid mitme ravimi kokkupuute, toitumisseisundi ja emade stressi vahel, mis mõjutavad loote aju arengut? Oluline on luua lihtsad arengumudelid, mis neid mõjutusi selgelt edastaksid. Sellised mudelid aitavad poliitikakujundajatel välja töötada usaldusväärseid strateegiaid uimastitega kokkupuutumise vähendamiseks raseduse ajal ja tõhusamate ravimeetodite rakendamiseks, mis maksimeerivad loote tervislikku arengut, kui ravimiga kokkupuude raseduse ajal toimub.

Seotud lingid

LISAINFORMATSIOON

  • Zilkha Neurogeneetika Instituut
  • Riiklik lasteuuring
  • Riiklik teadusnõukogu areneva lapse kohta
  • Tõlke aeg
  • Raamide Instituut