Platseeboefektid lastel: ülevaade | laste uuringud

Platseeboefektid lastel: ülevaade | laste uuringud

Anonim

Õppeained

  • Pediaatria
  • Platseeboefekt

Abstraktne

Enam kui 155 000 PubMed'i tsitaadist, mis leiti otsinguterminiga “platseebo”, sisaldas ainult ~ 9 000 (5, 8%) termineid “lapsed” või “noorukid”. Kui kõik need paberid läbi sõeluti, uuris neist ainult ~ 2000 platseebo mõju ja neist ainult 50 (2, 5%) arutas platseeboefekti lastel ja noorukitel. Selles narratiivses ülevaates uurime laste ja noorukite platseebo vastuse nelja aspekti: (i) laste kaasamise õiguslikud ja eetilised piirangud nii kliinilistes uuringutes kui ka eksperimentaalsetes (platseebo) uuringutes, mis võivad selgitada vaeseid teadmistepagas; ii) küsimus, kas platseeboefekt on lastel ja noorukitel suurem kui täiskasvanutel või mitte; (iii) kas platseeboefekti aluseks olevad mehhanismid on laste ja täiskasvanute vahel sarnased; ja (iv) kas platseeboefekti vahendajad ja moderaatorid on võrreldavad laste ja täiskasvanute vahel. Lõpuks arutame mõningaid täiskasvanute praeguste platseebouuringute tagajärgi, mis võivad mõjutada nii eksperimentaalseid kui kliinilisi uuringuid lastel ja noorukitel.

Peamine

Platseeboefektidest lastel on vähe teada ja suurem osa neist teadmistest tuleneb ülevaateartiklitest ning viimase 20 aasta kliiniliste uuringute reanalüüsidest ja metaanalüüsidest, eriti tähelepanu puudulikkuse hüperaktiivsuse häire (ADHD), depressiooni, ja migreen. Meie teada on olemas vaid mõned eksperimentaalsed uuringud, milles uuriti platseeboefekti ja selle mehhanisme iseenesest lastel ja noorukitel. Lisaks on vähe andmeid 6-aastaste laste platseeboefektide kohta.

Enam kui 155 000 publitseeritud publitseeritud tsitaadist terminiga “platseebo” sisaldas ainult ~ 9000 (5, 8%) otsingutermineid “lapsed” või “noorukid”. Kõigi nende tööde sõelumisel arutas ainult ~ 2000 platseeboefekti iseenesest (1). ) ning neist ainult 50 (2, 5%) uuris platseebo vastust lastel ja noorukitel.

Platseebouuringud on viimastel aastatel saanud hoogu seoses nende aluseks olevate neurofüsioloogiliste ja psühhobioloogiliste mehhanismidega (2), samuti seoses nende kliinilise olulisusega ravimiuuringutes ja kliinilises rutiinis (3). Paljud küsimused on siiski lahendamata, sealhulgas vanuse (4), sooliste erinevuste (5) ning geneetiliste ja psühholoogiliste profiilide mõju. See, kas platseebo reageerijaid saab usaldusväärselt eristada platseebo mittevastajatest (6), on endiselt lahendamata mõistatus. See kehtib mitte ainult täiskasvanud elanikkonna, vaid ka laste ja noorukite kohta.

Selles narratiivses ülevaates käsitleme platseebo vastuse nelja aspekti lastel ja noorukitel: (i) õiguslikud ja eetilised piirangud ja piirangud laste kaasamiseks kliinilistesse ja eksperimentaalsetesse uuringutesse, mis võib selgitada praeguse kehva teadmistebaasi; ii) küsimus, kas platseebo vastus on lastel ja noorukitel suurem kui täiskasvanutel või mitte; (iii) kas platseebo vastuse mehhanismid võimaldavad võrrelda lapsi ja täiskasvanuid; ja (iv) kas platseebo vastuse vahendajad ja moderaatorid on laste ja täiskasvanute vahel sarnased või erinevad. Lõpuks arutame mõningaid täiskasvanute praeguste platseebouuringute tagajärgi, mis võivad mõjutada nii laste kui ka noorukite eksperimentaalseid ja kliinilisi uuringuid, ning tulevasi uuringute võimalusi.

Õiguslikud ja eetilised kaalutlused laste kaasamiseks kliinilistesse uuringutesse

Kehtivad õiguslikud ja eetilised eeskirjad laste kaasamiseks randomiseeritud, topeltpimedas ja platseebokontrolliga uuringutesse pole kaugeltki selged ja on teataval määral isegi vastuolulised.

USA riiklike tervishoiuinstituutide (7), USA toidu- ja ravimiameti (8) ja Euroopa ravimiameti (9) suunised nõuavad sõnaselgelt vajadust kaasata lapsed uudsete ühendite testimisse, kui puuduvad konkreetsed põhjused. vaidlevad sellele vastu (10, 11), kuna ilma selliste testideta ei tohiks lastel kasutada ravimeid ja nende kasutamine ei peaks põhinema pelgalt täiskasvanutele mõeldud annuste kohandamisel, nt kehakaalu alusel.

Vastupidiselt ravimite heakskiitmise eest vastutavate asutuste poliitikale ei nimetata Maailma Arstide Liidu Helsingi deklaratsioonis (2008. aasta seisuga) (12) selgesõnaliselt lapsi, vaid hõlmab neid kõigi "ebakompetentsete" isikute seas, kes ei peaks olema platseebokontrollitud uuringutesse, välja arvatud juhul, kui sellise kaasamise kasuks räägivad olulised põhjused, nt puuduvad piisavad täiskasvanutele mõeldud ravimid (13).

Mõlemale reeglistikule on ühine see, et lapsi saab uuringutesse kaasata alles pärast riskide ja eeliste põhjalikku kaalumist (14).

Täiendavad eetilised põhimõtted on uurimistöö subjektide terviklikkuse, enesemääramise õiguse, privaatsuse ja isikliku teabe konfidentsiaalsuse kaitse (lk 2) (12). Täiskasvanud või pädevate isikute puhul täidetakse neid nõudeid teadliku nõusoleku andmise protsessiga, mis hõlmab eriti piisavat teavet uuringu eesmärkide ja meetodite kohta, isikliku teabe säilitamist, osalemise vabatahtlikkust ja õigust keelduda osalemisest igal ajal. Kompetentsetute isikute jaoks peab selle informeeritud nõusoleku andma seaduslikult volitatud esindaja, kuid kui nad suudavad sellega nõustuda, tuleb nende otsust arvestada (12). Laste kaasamiseks kaasnevad need nõuded spetsiifilise koormaga: arstid ja vanemad peavad otsustama, millises vanuses või kognitiivses arengujärgus on lapsed nõus osalema või mitte nõustuma õppimisega, ning teave tuleb kujundada kirjalikult või suuliselt, mida nad suudavad aru saama. Näiteks randomiseeritud platseebokontrollitud uuringute puhul peavad lapsed mõistma, et neile võidakse määrata pillide võtmine ilma aktiivsete ravimiteta.

Deklaratsiooni kohaselt puutuvad platseeboraviga mitte ainult lapsed, vaid ka täiskasvanud juhul, kui muud sobivad ravivõimalused puuduvad (12). Seevastu Helsingi Maailma Meditsiiniühingu deklaratsioon soosib seisukohta, et uudseid ühendeid saab testida ainult parima võimaliku meditsiiniteraapia alusel (võrdleva efektiivsuse uuringud), ning kutsub üles korraldama rohkem „võrdluskatseid”, mille käigus testitaks uusi ravimeid. alamatus võrreldes teiste ja saadaolevate ravivõimalustega (15). Kuid nagu on näidatud (16), võib aktiivse ravi saamise tõenäosus määrata platseebo vastuse suuruse, kõrgema platseebo ravivastuse määraga, kui aktiivse ravi võimalus suureneb üle 50%. Kas see kehtib ka lastel, pole teada ja see tuleb kindlaks teha.

Sellega seoses põhjustavad võrdluskatsed (või võrdleva tõhususe uuringud) 100% -list võimalust aktiivseks raviks ja loovad seeläbi oluliselt ja oluliselt suurema platseebo vastuse ning halvema diskrimineerimise ravimi ja platseebo vahel kui platseebo-kontrollitud uuringud (17), luues seega huvitav eetiline dilemma (18): Ehkki nad püüavad minimeerida nende patsientide arvu, kellele ei anta piisavat ravi, nõuavad nad tegelikult ravimite efektiivsuse statistilise testimise uuringusse rohkem patsiente. See tooks laste ja noorukite uuringutele kaasa konkreetse koormuse, kui nende platseebo ravivastuse määr - nagu me allpool arutame - erineks täiskasvanute omast.

Kas platseebo vastused erinevad laste ja täiskasvanute vahel?

Ülevaates ja metaanalüüsis jõutakse tavaliselt järeldusele, et platseebo ravivastuse määr on uuringutes üldiselt kõrgem lastel ja noorukitel kui täiskasvanutel, kuid ravimivastused on nende seas võrdsed (vt allpool). Selle tagajärjel ei saa täiskasvanutega saadud andmete põhjal arvutada lastel ravimite toimeid, nagu eespool öeldud. See tähendab ka, et uimastite uuringutesse tuleb kaasata rohkem lapsi, et saavutada sama efektiivne ravimitõhusus kui täiskasvanutel. Kuid ainult väga vähesed ülevaated ja metaanalüüsid võrdlesid otseselt laste, noorukite ja täiskasvanute platseeboefekti ning enamikus haigusseisundites on nendes populatsioonides võimalik ainult kaudne eraldi uuringute võrdlus.

Randomiseeritud ja platseebokontrollitud ravi uuringute metaanalüüsis laste suurema depressiooni korral Bridge et al. (19) leidis, et - välja arvatud üks selektiivse serotoniini tagasihaarde inhibiitoriga ravitud uuring (20) - oli platseebo vastus alla 12-aastastel lastel märkimisväärselt kõrgem (54, 3%) võrreldes vanemate kui 12-aastaste lastega (44, 9%) ), samas kui ravivastus oli sarnane (vastavalt 58, 4 ja 61, 5%). Seevastu sarnaseid ravimeid kasutanud täiskasvanute ja lõpp-punktide uuringutest pärit metaanalüütiliste andmete põhjal ilmnes platseebo keskmine ravivastuse määr 34, 7% (17).

Sarnase tulemuse leidsid Rheims jt . (21) seoses epilepsia raviuuringutega: lastel oli täiskasvanutega võrreldes oluliselt kõrgem platseebo ravivastuse määr (19, 0 vs 9, 9%), samas kui ravimite efektiivsus ei olnud kahe rühma vahel statistiliselt erinev (37, 2 vs 30, 4). %).

Süstemaatilise ülevaate kaudu suukaudsete triptaanide kohta ägeda migreenipeavalu ravis selgus, et ainsad kaks uuringut, mis aastatel 1991–2002 andsid tulemusi lastel ja noorukitel, näitasid keskmiselt oluliselt suuremat reageerimise määra (48, 5%) ja valuvabade patsientide arvu ( 25 tundi (25, 5%) 2 tundi pärast platseebo tarbimist, võrreldes täiskasvanutega (vastavalt 28, 9 ja 6, 1%) (22).

Laste ADHD-d käsitleva uimastiravi ülevaade näitas, et platseebo keskmine ravivastuse määr oli lastel 20–30% (23) ja täiskasvanute võrreldav ülevaade märkis 10% -list ravivastust platseeboga (24). Täiskasvanute ADHD-ravi juhistes loetletakse uuringud, mille platseebo vastus oli vahemikus 0–17% (25).

Saps jt uurimuse juhtkirjas . (26), Benninga ja Mayer (27) tsiteerisid valuga seotud seedetrakti funktsionaalsete häiretega täiskasvanute madalamat platseebo ravivastuse määra. Saps jt. (26) ei tuvastanud tritsüklilise antidepressandi (63, 0%) ja platseebo (57, 5%) amitriptüliini efektiivsuses laste valu põhjustavate funktsionaalsete seedetrakti häirete ravis ja osutas tõsiasjale, et täiskasvanute võrreldavates uuringutes paljudes uuringutes oli ravivastuse määr oluliselt madalam ja vahemikus 40% (28).

Platseebo ravivastuse määra süstemaatilises ülevaates psühhiaatriliste seisunditega lastel (suur depressioonihäire, obsessiiv-kompulsiivne häire ja nonobsessive-kompulsiivne häire ärevushäired), Cohen et al. (29) märkisid lastel kõrgemat platseebo ravivastuse määra kui noorukitel, kuigi need erinevused ei olnud statistiliselt olulised. Lisaks on need ja ühendatud ravivastuse määrad kõrgemad kui sarnaste haigusseisunditega täiskasvanute puhul ( tabel 1 ). Psühhiaatriliste ja mittepsühhiaatriliste uuringute näiteid on käsitletud hiljutises Parellada et al. (30).

Täissuuruses tabel

Lisaks sellele pooldavad sagedane homöopaatia kasutamine lastel (31) - lisaks küsimusele, kas homöopaatia on iseenesest platseeboravi (32) - ja platseebo ravivastuse määr toiduga seotud väljakutsetes (33), mis pooldab laste kõrgemat platseebo vastust täiskasvanutega.

Seevastu ainult ühes arvustustüüpi artiklis pole migreeni peavalu kliinilistes uuringutes avaldatud vanuselist mõju platseebo vastuse suurusele (34).

Need kokkuvõtlikult tähendavad need teated tugevalt, et vanus on negatiivses korrelatsioonis platseebo vastuse suurusega.

Kas platseeboefekti aluseks olevad mehhanismid on sarnased laste ja täiskasvanute vahel?

Eeldatakse, et platseebo vastus genereeritakse peamiselt kahe erineva mehhanismi kaudu: ühelt poolt ootused ja teiselt poolt Pavlovian'i ettevalmistamine (2, 3). Sarnast eeldust on pakutud ka lastele ja noorukitele (35), kuid ei saa välistada võimalust, et eksisteerivad täiendavad mehhanismid, näiteks instrumentaalne õpe (36) või jäljendamine (37). Lisaks on geneetiliste tegurite panus tõenäoline, kuid seni on seda tehtud vaid vähestes uuringutes täiskasvanutega (38, 40).

Lisaks assotsiatiivsele õppimisele (Pavlovi ettevalmistamine ja instrumentaalne õpe) võivad lapsed olla vastuvõtlikud õppimisele jäljendamise ja eeskujude abil. Eksperimentaalses plaanis võrdlesid Colloca ja Benedetti (37) kolme (täiskasvanud) vabatahtlike rühma valukatses, kus punase signaaltule järel teatati valulikest nahastimulatsioonidest, samas kui roheline tuli osutab valututele stiimulitele; kõigil juhtudel olid stiimulid intensiivsusega võrdsed. Ühes alarühmas võisid katsealused enne testimist teise vabatahtliku tegevust jälgida; teises rühmas eksponeeriti nad Pavloviani konditsioneerimisprotseduurile; ja kolmandas rühmas manipuleeriti stiimuli intensiivsuse kognitiivse ootusega. Tulemused näitasid, et kohanemis- ja jäljendusõpe on võrdselt tõhusad (valu vähendamine 43, 4 ja 39, 2%), võrreldes ainult oodatava ootusega (8, 4%).

Võib spekuleerida, et arvestades laste (vanuses 6 aastat ja vanemad) suuremat õppimisvõimet täiskasvanutega võrreldes, ilmneb vähemalt assotsiatiivse õppimise korral lastel kliinilistes uuringutes suurem platseebo vastus. Üllataval kombel ei ole kunagi läbi viidud assotsiatiivse õppimise mõju suuruse otsest võrdlust, nt ennetava iiveldusega keemiaravi ajal, hoolimata asjaolust, et nii lastele kui ka täiskasvanutele on mõju avaldanud (41) ja nad peavad reageerima käitumuslikele vastumeetmetele sellise õppimise kohta, nt varjatud pärssimine ja varjutamine (42).

Sarnased eeldatavad mehhanismid tekitavad küsimuse, miks peaks platseeboefekt lastel olema suurem kui täiskasvanutel. Pakutavate seletuste hulgas ei ole mitte ainult vanemate kõrgemad ootused ja nende käitumine (23, 27), vaid ka meedia suurenenud tähelepanu (43). See võib - vanemate suurenenud tähelepanu kaudu - viia laste suuremate ootusteni ja vanemad võivad suunata oma tähelepanu sümptomite parandamisele (23). On spekulatiivne, kuid tõenäoline, et keskmise väärtuse regressioon võib laste uuringutes olla suurem, kuna vanemad võivad värbamise ajal oma laste sümptomitega liialdada, et veenduda oma laste kaasamises (21). Vastupidiselt täiskasvanutele arvavad lapsed sagedamini, et nad kaasatakse pigem uuringu platseeborühma kui ravimite rühma (44) ja uuringute ilmselge katkestamine lapsevanemate tähelepaneku tõttu lapsevanemate jaoks näib olevat sagedane (45). ).

Hiljutine 31 depressiooni uuringu metaanalüüs lastel ja noorukitel (46) on mõne nende eeldustega vastuolus. Nad leidsid, et hoolimata laste kõrgemast platseebo ravivastuse määrast, ei saa neid omistada enamikule teguritele, mille puhul on leitud, et täiskasvanutel on kõrge platseebo ravivastuse määr, nt kokkupuude meditsiinitöötajatega või võimalused aktiivseks raviks. Platseebokontrollitud uuringutes suureneb platseebo vastus aga terapeutilise kontakti hulgaga märkimisväärselt noorukieas, kuid mitte noorematel patsientidel. Autorid järeldavad, et kuigi patsientide ootused mõjutavad tugevalt depressiooniga täiskasvanute ravivastust ravile ja platseebole, näib see olevat depressiooniga laste ravis vähem oluline. Püüded piirata platseebo vastust ja parandada laste depressiooni antidepressantide uuringute tõhusust peaksid keskenduma muudele platseebo vastuse põhjustele peale ootuse (46). See tundub jälgitav, kuna nooremad lapsed ei pruugi tegeleda abstraktsete väljenditega nagu „tõenäosus” või „platseebo”.

Seevastu Eversi jt metaanalüüs . (34) tuvastas 8 ristamis- ja 11 paralleelrühma uuringut migreenipeavalude ägeda ravi kohta, milles platseebo ravivastuse määr oli ristumistestides märkimisväärselt madalam kui paralleelrühma uuringutes (19, 2 vs 27, 1% lõpp-punkti “valu vaba” korral) 2 tunni pärast ja 39, 4 vs. 56, 9% valu leevendamiseks 2 tunni pärast). Kui ristsuunalised uuringud annavad igale patsiendile 100% -lise võimaluse saada platseeboravi, siis paralleelrühma uuringutes sõltub passiivse ravi võimalus uuringurühmade arvust, kuid mitte üle 50%, kui on olemas vähemalt üks aktiivne ravim Grupp. Seetõttu on tulemused võrreldavad täiskasvanute migreeniravi vanema metaanalüüsi järeldustega, mille on koostanud Diener jt. (47) teatasid platseebo ravivastuse suurenemisest koos aktiivse ravi tõenäosuse suurenemisega. Kokkuvõttes võivad need tulemused kaudselt viidata selliste väljendite nagu "tõenäosus" ja "platseebo" teadvusele ka lastega tehtud uuringutes, kuigi ei saa välistada, et see sõltub rohkem vanemate reageeringutest, nagu eespool öeldud. Üleminekukatsetel - kuigi need pakuvad ka 100% -list võimalust aktiivseks raviks - on siiski veel üks oht, mis võib kahjustada ravimite ja platseebo mõjude õiget hindamist: patsiendid, kes saavad seda ravimit kõigepealt ja seejärel platseebot, võivad näidata kõrgemat platseebo reageerimise määra ( alates ravi esimesest etapist (48) kui neil, kes saavad kõigepealt platseebot ja seejärel ravimit - viimane võib "kasu saada" haiguse loomulikust käigust, mis esineb sageli ägedates meditsiinilistes tingimustes (49), kuid on valesti omistatud ravimi toimele.

Kas platseeboefekti vahendajad ja moderaatorid on sarnased laste ja täiskasvanute vahel?

Ehkki vanus näib olevat platseebo vastuse asjakohane moderaator (nagu eespool arutatud), uuriti aeg-ajalt täiskasvanute soolisi erinevusi, kuid tulemused pole üldiselt ühtlased (5, 50, 51). Platseebo analgeesia eksperimentaalsed uuringud näitavad tavaliselt kõrgemat platseebo ravivastuse määra täiskasvanud meestel (52). Meie teada on ainult kaks artiklit, milles käsitletakse laste platseebo vastuse sooliste erinevuste analüüse: Eversi jt ülevaade . (34) ei leidnud soolisi erinevusi, samas kui teises ülevaates (53), mis keskendus samuti migreeni peavalule, leiti tüdrukute (66, 7%) platseebo vastuste kõrgemat määra kui poiste (43, 3%).

Paljude isiksuseomaduste hulgas, mida on kliinilistes ja eksperimentaalsetes uuringutes platseebo vastuse ennustamiseks testitud, on vaid vähestel saavutatud enam kui juhuslik tähtsus ja paljudest teistest pole kunagi ennustatud väärtuse puudumise tõttu teada antud. Hüpnootilist ja muud sugestiivsust (54), dispositsioonilist optimismi (55), kontrolli asukohta (56), negatiivseid emotsioone, nagu hirm ja ärevus (57) ning muid psühhomeetrilisi tunnuseid ei ole kunagi lastel ja noorukitel platseebo vastuste osas testitud. . Siiski on hästi teada, et isiksus, toimetulekuomadused ja oodatavad tulemused (nt negatiivsed ootused, madal enesetõhusus ja kontrollipaik) määravad tervisekäitumise (58) ja sekkumiste tulemuse (59) üsna keerulisel viisil kroonilised seisundid. Seega on tõenäoline, et nende isiksuseomaduste sarnane mõju määrab positiivsed ravitulemused ka platseebo sekkumise korral täiskasvanutel, noorukitel ja lastel.

Muud ülevaated, millega on püütud tuvastada erinevusi reageerijate ja mittevastajate vahel, näiteks Newcorn et al. (60) teatasid kõrgema platseebo ravivastuse määrast ADHD-ga lastel, kui neil oli lihtne tähelepanu kõrvale juhtida, neil polnud varem olnud stimuleerivat ravimit, esinenud kaasuvaid toimeaineid ja nad ei olnud Kaukaasia päritolu. Cohen jt. (61) tuvastas Kaukaasia päritolu, häire kestuse, selle tõsiduse alguse ja ravi tulemuse, mis ennustas platseebole mittevastamist psühhotroopsete ravimite uuringutes peamise depressiooni, ärevuse ja kompulsiivse käitumise korral. Käitumisprobleemidega agressiivsete laste liitiumiuuringu platseeborühma andmete reanalüüsil Sanchez et al. (62) leidsid, et platseebo-reageerijad kasvasid sagedamini kõrge agressioonipotentsiaaliga peredes, nt vanematel, kellel oli kriminaalne taust, ja madalamad platseebo reageerimise määrad olid seotud leebemate ADHD-sümptomitega.

Need leiud osutavad veel ühele tegurile, mida oleks vaja laste platseebouuringute jaoks uurida: uuringud on näidanud, et vanemate uskumused ja nende stressitase mõjutavad suuresti laste (63) ja noorukite (64) füüsilist ja psühholoogilist toimimist. Samad moderaatorid osalevad tõenäoliselt laste kliinilistes uuringutes ja määravad kindlaks meditsiinilise sekkumise edu ja ebaõnnestumise. Kui jah, siis võivad nad samuti selgitada, miks täiskasvanutel platseeboreaktsioonis tõhusad moderaatorid, nt kui palju professionaalset tähelepanu patsient saab (vt eespool), ei tööta või ei tööta nii hästi lastel (46), ja teised moderaatorid tõhusamad, mida täiskasvanutel pole vastavates metaanalüüsides tuvastatud.

On väidetud (65), et platseebod võiksid toimida, põhjustades muutusi selles, kuidas hooldajad tajuvad laste sümptomaatilisi muutusi. Platseebod võiksid ka toimida, muutes hooldajate käitumist laste suhtes, mis omakorda põhjustab lapse käitumuslikke muutusi. Sellele mõistele “platseebo proksi järgi” on hiljuti tähelepanu pööratud nii metoodilisest aspektist (66) kui ka vaatlusuuringus laste temperatuuri tantrumite kohta (67).

Grelotti ja Kaptchuk (66) väitsid, et patsiendi ootused ravile ei põhine mitte ainult tema enda kogemustel ja lootustel, vaid esinevad ka sotsiaalses kontekstis, kus volikirjad (pereliikmed, hooldajad ja sugulased) reageerida sümptomitele, nende paranemisele ja süvenemisele. Kuna need võivad esineda sõltumatult patsiendi mistahes platseebo vastusest, on nende panus patsiendi ravivastusesse suuresti teadmata ja uurimata. Üks paradigmaatilisi näiteid, mida autorid tsiteerivad, viitab asjaolule, et vanemate murede ja soovide tõttu kirjutatakse antibiootikumid sageli üle eriti lastele (68). Puhverserverite mõjud (platseebo) reageerimisele võivad olla põhjustatud ka efektiivsuse aruannete erinevustest arsti ja patsiendi teatatud tulemuste vahel, eriti depressiooni korral (69).

Whalley ja Hyland (67) väidavad, et volikirja alusel platseebo võib etendada olulist rolli, eriti laste puhul, ühe sammu võrra edasi: nad uurisid, kas ebapuhta platseebo (Bachi lilleteraapia, homöopaatiline ravim) tõhusus leevendusnähude sümptomite parandamiseks Vanemate veendumused ja meeleolu mõjutavad 2–5-aastaseid lapsi. Arsti ja lapse ning arsti ja lapsevanema vahelise suhtluse otsese mõju välistamiseks kasutati sümptomite registreerimiseks automatiseeritud telefonisüsteemi. Autorid leidsid, et tantriksi sagedus ja raskusaste on püsivalt ja märkimisväärselt paranenud, mis on tugevalt seotud vanemate meeleoluga. Kuna tegemist oli vaatlusuuringuga, ei suutnud autorid järeldada sümptomaatilise paranemise tõelist olemust, kuid eeldasid, et tegemist on “puhta” platseeboefektiga. Andmete põhjal ei saa järeldada, kas sümptomite paranemine peegeldas laste käitumismuutusi või ainult vanemate taju.

Millised on tagajärjed kliinilistele ja eksperimentaalsetele uuringutele ning tulevastele uuringutele?

Ilmselt juhul, kui lastega läbiviidud kliinilistes uuringutes on platseebo ravivastuse määr kõrgem kui sarnaste või muude ravimite / sekkumistega täiskasvanute ravivastuse protsent sarnastes kliinilistes tingimustes ja paljude haiguste korral, on täiskasvanute vastavate uuringute põhjal ravimi efektiivsuse ekstrapoleerimine lastel oht platseebo vastuse alahindamine ja ravimite efektiivsuse ülehindamine. Selle ilmselgeks otseseks tagajärjeks oleks vajadus viia läbi spetsiifilisi pediaatrilisi uuringuid ja suurendada selliste patsientide arvu sellistes randomiseeritud kontrollitud uuringutes (võrreldes patsientide arvuga täiskasvanute uuringutes), et saavutada andmete „olulisus“ - see tekitaks samasuguse eetilise paradoksi nagu eespool arutatud võrdlevate efektiivsuse uuringutega (18) ja seetõttu ei ole see pediaatriliste uuringute puhul teostatav. Nagu eespool öeldud, nõuab laste ja noorukite kaasamine ebakompetentsete, kuid enesemääratletud inimeste hulka (12) konkreetseid kaalutlusi, mis mõjutavad õppekava. Kas täiskasvanud patsientide kohandatud uuringuplaan võib mõjutada laste ja noorukite uuringutulemusi, pole teada.

Oleme hiljuti teinud ettepaneku (70), et platseebo ravivastuse minimeerimine randomiseeritud kontrollitud uuringutes on vaid üks strateegia, et saada ülevaade ühelt poolt ravimite efektiivsusest ja teiselt poolt platseebo vastuse taga olevatest mehhanismidest. Ravimite ja platseebo erinevusi mõjutavaid tegureid saab tuletada uuringutest, mis uurivad platseebo vastuse ennustajaid, kuid ideaalset uuringu ülesehitust pole veel leitud. Näiteks saab ravimite ja platseebo erinevusi kõige paremini tuvastada uuringutes, kus on 50% võimalus saada ravimit või platseebot (16), kuid nagu eespool arutatud, on selliste uuringute kavandamisel eetilised piirangud mitte ainult täiskasvanutel, vaid ka lastel ja noorukid.

Seevastu platseebo vastuse maksimeerimine (võrreldes tavapärase raviga nagu tavaliselt või ravivaba kontrollrühmaga) võib olla parem viis platseebo mehhanismide kasutamiseks (70), eriti lastel ja noorukitel. Sellist strateegiat võivad illustreerida kaks hiljuti avaldatud kirjandusest pärit konditsioneerimise näidet: ravimi mõju eelkonditsioneerimine esialgses sissejuhatavas faasis ( tabel 2 ) vähendas hilisemat ravimi annustamist täiskasvanute kortikosteroidravi uuringus psoriaasi korral kuni 50% (71) ja ADHD-ga laste raviravis (72). Teine võimalus platseeboefekti rakendamiseks võiks olla patsientide ootuste optimeerimine (73): täiskasvanutel võivad verbaalsed juhised kujundada ootusi, mis vähendavad (või suurendavad) sügeluse ja valu tundeid (74) või paljastavad platseebo analgeesiat, vähendades ärevust (57). mitte ainult tervetel vabatahtlikel, vaid ka ärritunud soole sündroomiga patsientidel (75). Üks haruldastest laste ja noorukitega tehtud eksperimentaalsetest uuringutest näitas ka verbaalsete juhendite mõju veenipunktsiooni nõelavalule (76). Lisaks on näidatud, et arstide ja patsientide vaheline soe empaatiline koostoime põhjustab ärritatud soole sündroomiga täiskasvanud patsientidel olulist platseeboefekti (50). Seetõttu tuleks täiendavalt uurida ootuste ning patsiendi ja arsti vahelise koostoime mõju laste ja noorukite sümptomitele ning nende vahendamist vanemate poolt.

Täissuuruses tabel

Platseebo mehhanismide kasutamine igapäevases praktikas eeldab eetilisi kaalutlusi, näiteks nõutav teadlik nõusolek (73). Kuid uurimisrühmad on näidanud ka avatud platseebo sekkumise efektiivsust ADHD-s (77), sarnaselt ärritunud soole sündroomiga täiskasvanud patsientidega läbiviidud uuringule (78).

Kokkuvõtlikult võib öelda, et nii platseebo vastuste ja mehhanismide kui ka muude ja alternatiivsete uuringute kavandamisel lastel ja noorukitel on vaja rohkem eksperimentaalseid uuringuid. Tulevased teadusuuringud võiksid põhineda täiskasvanutel tehtud eksperimentaalsete ja kliiniliste uuringute tulemustel, nt kliimamuutuse ja ootuste mõjust, kuid see peaks arvestama, et laste ja noorukite mehhanismid, moderaatorid ja vahendajad võivad erineda täiskasvanute omast. Lisaks näitasid täiskasvanute platseeboefektide ülevaated ja metaanalüüsid, et vastuvõtlikkus platseebo mehhanismidele varieerub sümptomite, haigusseisundite ja haiguste osas (3), kuid puuduvad võrdlused laste ja noorukitega. Täiskasvanutele (79) kavandatud kavandid tuleb uurida ka nooremate jaoks. Nende hulgas võib hiljuti välja pakutud "vaba valiku paradigma" (80) olla spetsiaalselt lastele sobilik, kuna sellega välditakse paljusid eetilisi probleeme ja eelistatakse lihtsat ja lapsesõbralikku valikukäitumist, mitte sümptomite parandamist kui tulemusnäitajat. Whalley ja Hylandi näide (67) illustreerib, et ka patsiendi platseeboefekti on võimalik lahutada puhverserveritest.

Kokkuvõte ja järeldus

Vähesed kättesaadavad andmed platseebo ravivastuse määra kohta lastel ja noorukitel võrreldes täiskasvanutega võimaldavad teha ainult esialgseid järeldusi: ravivastuse määr näib olevat suurem lastel ja noorukitel kui täiskasvanutel ning alusmehhanismid, nagu eeldatav ja eeldatav seisund, näivad olevat sama kõigis vanuserühmades. Arvestades teatatud (46) oodatavate tegurite väiksemat efektiivsust, nagu näiteks arstiga kokkupuuteaja pikkus uuringu ajal, (Pavlovian) ettevalmistamine ja muud õppimismehhanismid võivad mängida suuremat rolli platseebo vastuste tekitamisel lastel, võrreldes täiskasvanutega . Nagu on näidatud ka täiskasvanutel, võib ootusmehhanismide ja õppimismehhanismide vaheline erinevus oluliselt erineda, nt sugude vahel (81), ja see võib põhjustada ilmselt sarnaseid platseebo reageerimise määrasid, hoolimata nende tekitanud erinevatest mehhanismidest. Lisaks vajab täiendavat uurimist platseebo roll puhverserveri kaudu ning laste ja noorukite jaoks tuleb välja töötada spetsiaalsed uuringumudelid. Samuti tuleb näidata, kas õppimisel ja ettevalmistamisel on täiskasvanutega võrreldes suurem roll platseebo vastuses lastel ja noorukitel.

Finantstoetuse avaldus

Seda tööd toetas Deutsche Forschungsgemeinschafti toetus (toetus En 50 / 30-1).

Avalikustamine

Autorid ei kuuluta huvide konflikti.