Gemtsitabiini, tsisplatiini ja sorafeniibi II faasi uuring kaugelearenenud sapiteede adenokartsinoomiga patsientidel | Briti vähiväljaanne

Gemtsitabiini, tsisplatiini ja sorafeniibi II faasi uuring kaugelearenenud sapiteede adenokartsinoomiga patsientidel | Briti vähiväljaanne

Anonim

Õppeained

  • Sapiteede vähk
  • Kombineeritud ravimiteraapia
  • II faasi katsed

Seda artiklit on värskendatud

Abstraktne

Taust:

Selles uuringus hinnati sorafeniibi lisamist gemtsitabiinile ja tsisplatiinile sapiteede adenokartsinoomi esmavaliku ravis.

Meetodid:

Kaugelearenenud sapiteede adenokartsinoomiga patsiendid said gemtsitabiini 1000 mg m − 2 ja tsisplatiini 25 mg m − 2 kahenädalase sisse / 1 nädala vältel ja sorafeniibi 400 mg kaks korda päevas. Pärast 16 esimese patsiendi kaasamist muudeti keemiaravi annuseid, arvestades 3. ja 4. astme käte-jalgade nahareaktsiooni ja hematoloogilist toksilisust. Seejärel said 21 patsienti gemtsitabiini 800 mg m – 2, tsisplatiini 20 mg m – 2 ja sorafeniibi 400 mg. Esmane tulemusnäitaja oli 6-kuulise progressioonivaba elulemuse (PFS6) paranemine võrreldes varasema 57–77% -ga (võimsus 90%, I tüüpi viga 10%). Eeltöötlus pERK, mida hinnati immunovärvimise teel, korreleerus kliinilise tulemusega.

Tulemused:

Kokku koguti 39 patsienti. Kõige tavalisemad 3. – 4. Astme toksilisused, mida täheldati> 10% -l patsientidest, olid väsimus, kõrgenenud maksafunktsiooni testid ja hematoloogilised toksilisused, sealhulgas trombemboolid, hüponatreemia ja hüpofosfateemia. Kuuekuulise progressioonivaba elulemus oli 51% (95% usaldusvahemik (CI) 34–66%). Keskmine PFS ja üldine elulemus olid vastavalt 6, 5 (95% CI: 3, 5–8, 3) ja 14, 4 kuud (95% CI: 11, 6–19, 2 kuud). PERK ja tulemuste vahel korrelatsiooni ei täheldatud.

Järeldus:

Sorafeniibi lisamine gemtsitabiinile ja tsisplatiinile sapiteede adenokartsinoomides ei parandanud efektiivsust võrreldes varasemate andmetega ja toksilisus suurenes.

Peamine

Sorafeniib on suukaudne angiogeneetiline aine, mis on suunatud VEGFR-2/3 ja trombotsüütidest tuletatud kasvufaktori retseptori β ning Raf / MEK / ERK signaaliülekandetee inhibiitorile Raf-kinaasi tasemel (Wilhelm et al, 2004). Veresoonte endoteeli kasvufaktori retseptori (VEGF) geen võib olla seotud sapiteede kartsinoomidega (Benckert jt, 2003), kusjuures VEGF-i üleekspressioon on vastavalt 53, 8% ja 59, 2% intrahepaatilistest ja ekstrahepaatilistest kolangiokartsinoomidest (Yoshikawa et al., 2008). BRAF-i geenimutatsioonide aktiveerimine Raf / MEK / ERK rajal on seotud sapiteede vähi tekkega ja see võib olla potentsiaalne terapeutiline sihtmärk (Tannapfel et al, 2003). Teatakse, et kolangiokartsinoomirakud muutuvad vastuvõtlikumaks apoptoosile Raf-1 inhibiitori BAY 37-9751 abil, mis on sorafeniibi lähedane struktuurianaloog, blokeerides antiapoptootilise valgu Mcl-1 (Yoon et al, 2002).

Kaugelearenenud sapiteede adenokartsinoomide standardseks süsteemseks raviks on gemtsitabiin ja tsisplatiin (Valle et al, 2010). ABC-01 randomiseeritud II faasi uuringus hinnati gemtsitabiini ning tsisplatiini ja gemtsitabiini kombinatsiooni kaugelearenenud sapiteede vähi korral (Valle jt, 2009). Mõlema haru „uurimuslikus” võrdluses oli 6-kuuline progressioonivaba elulemus (PFS6) kombineeritud ravi korral 57, 1% ja ühe toimeaine gemtsitabiini korral 45, 5%. Need tulemused lisaks kombineeritud ravi vastuvõetavale toksilisuse profiilile viisid uuringu laienemiseni ka ABC-02 uuringusse, randomiseeritud III faasi uuringusse, milles osales 410 kaugelearenenud sapiteede vähiga patsienti ja mis näitas keskmise ellujäämise mediaani (OS). ) 11, 2 vs 7, 7 kuud gemtsitabiini ja tsisplatiini kasuks võrreldes gemtsitabiini monoteraapiaga ( P <0, 001).

Arvestades prekliinilisi tõendeid võimaliku kliinilise efektiivsuse kohta ja gemtsitabiini pluss tsisplatiini kasutamist standardse hooldusena, viidi läbi II faasi uuring, milles hinnati gemtsitabiini, tsisplatiini ja sorafeniibi kombinatsiooni kaugelearenenud sapiteede adenokartsinoomiga patsientidel.

materjalid ja meetodid

Uuring oli II faasi, ühe asutuse, randomiseerimata, avatud kliiniline uuring kaugelearenenud sapiteede adenokartsinoomiga patsientidega. Selle kiitis heaks Memorial Sloan – Ketteringi vähikeskuse institutsionaalne ülevaatekogu. Igalt patsiendilt saadi kirjalik teadlik nõusolek. USA riikliku vähiinstituudi ClinicalTrials.gov identifikaator on NCT00919061.

Abikõlblikkuse kriteeriumid

Abikõlblikud olid patsiendid, kellel oli histoloogiliselt tõestatud, mitte resekteeritav, korduv või metastaatiline sapiteede adenokartsinoom, sealhulgas intrahepaatiline kolangiokartsinoom, ekstrahepaatiline kolangiokartsinoom ja sapipõie adenokartsinoom, millel oli mõõdetav haigus tahke kasvaja ravivastuse hindamiskriteeriumide alusel (RECIST) 1.0 (Therasse et al., 2000). Uuringusse lubati ka kombineeritud kolangiokartsinoomi ja hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsiendid. Varasem süsteemne ravi, välja arvatud gemtsitabiini või 5-fluorouratsiili manustamine adjuvandis, oli manustatud rohkem kui 6 kuud enne registreerimist. Patsientidelt nõuti, et Karnofsky jõudlus oleks 80% ja piisav organite funktsioon, sealhulgas hemoglobiinisisaldus 8 g dl −1, ANC  1, 5 x 10 3 μ l −1, trombotsüütide arv  100 × 10 3 μ l. −1, seerumi kreatiniini 2 mg dl −1 või arvutatud kreatiniini kliirens 60 ml min −1, üldbilirubiini 2 mg dl −1 ning ALAT ja ASAT 3 korda üle normi ülemise piiri (5 korda, kui maksa metastaasid kohal). Sapiteede obstruktsiooni nähtudega patsientidel lubati uuringuga liituda ainult juhul, kui eeldati, et üldine bilirubiini tase langeb pärast piisavat sapiteede äravoolu vajaliku piirini.

Ravi ja annuse muutmine

Gemtsitabiini ja tsisplatiini manustati intravenoosse infusioonina iganädalaselt 2 nädala jooksul, millele järgnes nädalane puhkepaus iga 3-nädalase tsükli korral, alustades vastavalt 1000 mg m −2 ja 25 mg m − 2 . Ravi oli lubatud maksimaalselt 3-nädalase viivitusega. Uuringu käigus muudeti uuringut, pidades silmas tulemuste osas kirjeldatud liigset hematoloogilist ja muud toksilisust, gemtsitabiini annust 800 mg m- 2 ja tsisplatiini annust 20 mg m −2 sama raviskeem. Ravi jätkati kuni haiguse progresseerumiseni (kliinilised või radioloogilised tõendid) või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni.

Sorafeniibi määrati kogu tsükli vältel standardses annuses 400 mg kaks korda päevas. Ravimitega seotud toksilisuse tõttu oli vajalik annuse edasilükkamine või muutmine. Ravi oli lubatud maksimaalselt 3-nädalase viivitusega. Uuringu läbiviimisel muudeti uuringut tulemuste osas kirjeldatud ettenägematut toksilisust silmas pidades ja sorafeniibi annust vähendati 400 mg-ni päevas sama raviskeemi kohaselt.

Ohutus ja talutavus

Kõigi patsientide toksilisust hinnati vastavalt NCI üldise toksilisuse kriteeriumidele, versioon 3.

Kasvaja hinnangud

Teostati uuesti pildistamise uuringud ja kasvaja markerite CA 19-9 ja CEA tasemed saadi algtasemel ja seejärel pärast kolme ravitsüklit (iga 9 nädala järel). Ravi jätkus kuni haiguse progresseerumiseni, vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni või nõusoleku tagasivõtmiseni. Seejärel jätkati patsientide ellujäämise jälgimist. Kasvaja hindamine põhines RECIST 1.0 juhistel.

Esmane lõpp-punkt

Esmane efektiivsuse lõpp-punkt oli PFS6 määr. Progressioonivaba elulemus (PFS) arvutati uuringusse sisenemisest kuni dokumenteeritud haiguse progresseerumiseni või surmaga ükskõik millise põhjuse korral, olenevalt sellest, kumb toimub varem. Patsientidel, kes progresseerusid 27-nädalase kavandatud skaneerimise ajal, sõltumata skaneerimise tegelikust kalendrikuupäevast, kuulutati, et neil on progresseerunud 6 kuud. Patsiendid, kes lõpetasid uuringu enne 6 kuud toksilisuse tõttu ilma dokumenteeritud haiguse progresseerumiseta, loeti esmase lõpp-punkti sündmuseks. Patsiente, kes kas enne ravi alustamist loobusid nõusolekust või ei suutnud ravi alustada muude komplikatsioonide tõttu, tsenseeriti 1 päeval pärast uuringuga nõustumist.

Teisene lõpp-punkt

Määrati mediaan PFS, aeg progressioonini (TTP) ja OS. Aeg progresseerumiseni arvutati uuringusse sisenemisest kuni dokumenteeritud haiguse progresseerumiseni. Aeg surmani arvutati uuringusse sisenemisest kuni surmani või viimase jälgimiseni. Viidi läbi haiguse spetsiifiliste tulemuste alamhulkade analüüs.

Korrelatiivsed uuringud

Eeltöödeldud kudesid hinnati pERK ekspressiooni suhtes, kasutades küüliku polüklonaalseid antikehi fosfo-p44 / 42 MAPK (Thr202 / Tyr204) (Cell Signaling Technology Inc., Danvers, MA, USA). Kõigi tuumoriproovide ja reagentide terviklikkuse tagamiseks kasutati positiivseid ja negatiivseid kontrolle. Värvitud objektiklaase hindas patoloog (JS) sõltumatult. PERK värvumise lokaliseerumist raku tuumadesse või tsütoplasmasse hinnati kvalitatiivselt. Tuuma pERK värvumise intensiivsus liigitati poolkvalitatiivselt, kasutades viiepunktilist skaalat: 0, värvimist ei toimunud; 1+, nõrk; 2+, mõõdukas; 3+, tugev ja 4+, intensiivne. pERK ekspressioon oli korrelatsioonis kliiniliste tulemustega, sealhulgas PFS, ravivastuse määra, TTP ja OS-iga.

Statistiline kujundus

ABC-01 ja ABC-02 uuringute põhjal on gemtsitabiini ja tsisplatiini kombinatsiooni PFS6 vastavalt 57, 1% ja 59, 3% (Valle jt, 2009). Kasutades täpset üheastmelist binoomi kujundust soovitava PFS6-ga 77% ja soovimatu PFS6-ga 57%, kutsuti uuringusse 39 patsiendi registreerimist, et anda 90% jõudlus gemtsitabiini, tsisplatiini PFS6 määra hüpoteetilise paranemise tuvastamiseks ja sorafeniib, I tüübi veaga 10%. Uuringurežiim oleks edasist uurimist väärt, kui 39-st patsiendist 27 oleks kuue kuu möödudes elus ja progressioonivaba. Progressioonivaba elulemuse, TTP ja OS kõverate hindamiseks kasutati Kaplan-Meieri meetodit. Arvutati dokumenteeritud reageerimismäär ja täpsed kahepoolsed 95% usaldusvahemikud (CI).

Korrelatiivsete uuringute jaoks korreleeriti PFS, TTP ja OS pERK värvimisega, kasutades ühevariandilist Coxi regressioonimudelit. Kasvaja vastus ja pERK värvumine korreleeriti, kasutades Fisheri täpset testi. Kõik P- väärtused põhinesid kahepoolsel statistilisel analüüsil. Statistiline analüüs viidi läbi SAS-i abil (versioon 9.2, Cary, NC, USA).

Tulemused

Patsiendi omadused

Uuringus osales 16 kuu jooksul 18. augustist 2009 kuni 28. detsembrini 2010 39 kaugelearenenud sapiteede kartsinoomiga patsienti, kellel ei olnud varasemat süsteemset ravi. Järgnevate tulemuste analüüs viidi läbi kavatsusega -töötlemise alus. Kahte patsienti tsenseeriti ja tulemusi ei olnud võimalik hinnata: üks patsient võttis enne ravi tagasi uuringu nõusoleku ja üks patsient ei saanud ravi alustada peensoole obstruktsiooni vajavate tüsistuste tõttu, mis vajasid kirurgilist sekkumist. Uuringusse kaasatud patsientide hulgas oli keskmine vanus 65 aastat (vahemikus 31–83 aastat), 20 patsienti (51%) olid naised. KPS oli vahemikus 80 kuni 90%. Kuigi suurem osa patsientidest (75%) oli kaukaasia päritolu, olid neli (10%) patsienti afroameeriklased ja kaks (5%) aasia päritolu patsiendid. Primaarse kasvajakoha osas oli 23 patsiendil intrahepaatiline kolangiokartsinoom (59%), kahel patsiendil (5%) oli segatud intrahepaatiline kolangiokartsinoom pluss hepatotsellulaarne kartsinoom. Kahel patsiendil (5%) oli ekstrahepaatiline sapiteede kartsinoom ja 14 patsiendil (36%) sapipõie adenokartsinoom. Nimelt oli uuringus osalemise ajal 38 patsiendil (98%) IV staadiumi haigus, samal ajal kui ühel patsiendil oli II staadiumi haigus.

Ravi

Manustatud gemtsitabiini ja tsisplatiini tsüklite keskmine arv oli 8 (vahemik 1–27). Saadud gemtsitabiini ja tsisplatiini keskmised annused olid vastavalt 800 mg m −2 (vahemik 410–1000 mg m −2 ) ja 20 mg m −2 (vahemik 13–35 mg m −2 ). Sorafeniibi ravi keskmine aeg oli 5, 6 kuud (vahemik 0, 2–21 kuud), keskmine annus oli 400 mg ööpäevas (vahemik 200–800 mg).

Toksilisus ja annuse muutmine

Pärast esimese 16 patsiendi registreerimist muudeti uuringut kombineeritud ravi halva talutavuse tõttu gemtsitabiini algannustega 1000 mg m – 2, tsisplatiiniga 25 mg m – 2 ja sorafeniibiga 400 mg kaks korda päevas. Peamised kõrvaltoimed olid neljandal (25%) patsiendil 3. astme käe-jala sündroom ja 3. või 4. astme hematoloogiline toksilisus. Nende hulka kuulus viis aneemiaga patsienti (31%), viis patsienti (31%) 3. või 4. astme neutropeeniaga ning viis (31%) 3. või 4. astme trombotsütopeeniaga patsienti. Lisaks leiti viiel patsiendil tromboosi või emboolia esinemine. Pärast annuse muutmist raviti 21 uut patsienti, kellele manustati 800 mg m − 2, tsisplatiini 20 mg m − 2 ja sorafeniibi 400 mg gemtsitabiini üks kord päevas, kasutades sama raviskeemi. Seejärel raviti 21 kogunenud patsienti ravi muudetud algannustega.

Kombineeritud ravi peamised kahjulikud mõjud kogu uuringu vältel, sealhulgas 3. ja 4. astme toksilisused, mida täheldati> 10% -l uuringu patsientidest, on loetletud tabelis 1. Kõige tavalisemad neist olid väsimus, kõrgenenud maksafunktsiooni testid ja hematoloogiline toksilisus, sealhulgas trombemboolid, hüponatreemia ja hüpofosfateemia.

Täissuuruses tabel

Patsiendi dispositsioon

37 hinnatavast patsiendist katkestati uuringust haiguse progresseerumise tõttu 20 patsienti. Ravist tingitud toksilisuse tõttu lahkus uuringust veel 15 patsienti. Nende hulgas oli kaks müokardiinfarktiga patsienti, kolm nefrotoksilisusega, kolm neuropaatiaga, kolm trombotsütopeeniaga, üks hüperbilirubineemiaga, üks sobimatu antidiureetilise hormooni sündroomiga, üks käe-jala nahareaktsiooniga ja teine ​​väsimusega. Seejärel tehti ühele patsiendile operatsioon ja üks patsient suri uuringu ajal oma vähi tõttu. Neli täiendavat patsienti suri 30 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist: kolm haiguse progresseerumise ja üks süsteemse infektsiooni ja kopsuemboolia tagajärjel tekkinud hingamispuudulikkuse tõttu. Kokku 26 patsienti (67%) sai teise või kolmanda valiku ravimeetodeid pärast haiguse progresseerumist või talumatut toksilisust. Kõige tavalisem raviskeem oli FOLFIRI ning üksikud ained kapetsitabiin ja irinotekaan.

Kliinilised tulemused

Progressioonivaba elulemus 6 kuu möödudes oli 51% (95% CI, vahemik 34–66%) (joonis 1). Keskmine PFS oli 6, 5 kuud (95% CI: 3, 5–8, 3 kuud). Toksilisuse tõttu uuringust loobunud patsientide tundlikkuse analüüs viidi läbi samade PFS-i tulemustega. Keskmine TTP oli 8, 2 kuud (95% CI: 6, 5–12 kuud). Keskmine OS oli 14, 4 kuud (95% CI: 11, 6–19, 2 kuud) (joonis 2). Täielikke tuumori vastuseid ei olnud. Üldiselt lahkus uuringust enne korduvate skaneeringute tegemist 6 patsienti ja parima vastuse tulemuse saamiseks oli 33 hinnatavat patsienti: 4 patsiendil (12%, 95% CI: 3–28%) oli osaline ravivastus; 25 patsiendil (76%, 95% CI: 58–88%) oli stabiilne haigus, keskmise stabiilse haiguse kestuse aeg oli 8, 3 kuud (vahemik 2, 1–27, 9 kuud); ja 4 patsiendil (12%, 95% CI: 3–28%) oli haiguse progresseerumine.

Image

Raviga seotud PFS-i Kaplani – Meieri kõver.

Täissuuruses pilt

Image

OS patsientidel, kes said ravi gemtsitabiini, tsisplatiini ja sorafeniibiga.

Täissuuruses pilt

Haigusspetsiifiliste alamhulkade analüüsid piirdusid sapipõievähi ja intrahepaatilise kolangiokartsinoomiga, pidades silmas väga piiratud arvu ekstrahepaatilise kolangiokartsinoomi ja intrahepaatilise kolangiokartsinoomi ning hepatotsellulaarse kartsinoomi juhtumeid. OS-i ja haiguse tüübi (sapipõievähk vs intrahepaatiline kolangiokartsinoom) vahel seost ei olnud. P- väärtus log-rank testis oli 0, 71. Samuti ei olnud seost PFS-i ja haiguse tüübi vahel: log-rank testi P- väärtus oli 0, 22. PFS-i tundlikkuse analüüsi põhjal ei olnud toksilisuse tõttu uuringust loobunud patsientide seas ka seost PFS-i ja haiguse tüübi vahel: log-rank testi P- väärtus oli 0, 20. TTP ja haiguse tüübi vahel oli siiski oluline seos. Täpsemalt, sapipõiehaigusega diagnoositud patsientide keskmine TTP oli 5 kuud (95% CI: 2, 3–8, 9 kuud), võrreldes 10, 4 kuuga (95% CI: 6, 4–14, 5 kuud) nende patsientide puhul, kellel diagnoositi intrahepaatiline sapijuhavähk ( P - väärtus log-rank testis oli 0, 013).

pERK avaldis

Kolmkümmend ühel patsiendil oli kasvajakoe pERK-i värvimiseks saadaval. Enamikus kasvajaproovides oli pERK-i värvumine kõige intensiivsem tuumorirakkude tuumas. 10% -l juhtudest ei täheldatud ekspressiooni, 16% -l proovidest oli 1+ (nõrk värvumine), 29% -l proovidest 2+ (mõõdukas värvumine) ja 45% -l proovidest 3+ (tugev värvumine).

PERK värvumise intensiivsuse ja mõõdetud kliiniliste tulemuste vahel ei olnud korrelatsiooni. Patsientidel, kelle kasvajarakud ekspresseerivad suuremat pERK-i värvumise intensiivsust, ei olnud PFS, TTP ega OS paranemist.

Arutelu

Sorafeniibi lisamine gemtsitabiini ja tsisplatiini kombinatsioonravile ei näidanud PFS6 paranemist võrreldes varasemate kontrollandmetega. Soodne mediaanosendus 14, 4 kuud on tõenäoliselt ühe institutsionaalse kogemuse ja suhteliselt keskmise KPS-i (80% ja 65-aastase) tagajärg. 72% jätkas teise valiku ravi saamist ( N = 28, 72%). Viimast tähelepanekut võib seletada ka patsientide parema valikuga ühe asutuse uuringus, võrreldes ABC-02 III faasi randomiseeritud uuringuga (Valle jt, 2010).

Kombineeritud ravi manustati standardsete algannustena, mis põhinevad gemtsitabiini pluss sorafeniibi ja plaatina ja sorafeniibi kombineeritud ravi varasemate I faasi uuringute ohutusandmetel (Kupsch jt, 2005; Siu jt, 2006). Tavapraktika viitab aga sellele, et tsisplatiini ja gemtsitabiini annuste säilitamine väga kaua on keeruline. Arvestades kehva talutavust kolmekordse kombinatsioonravi korral standardsete algannustega, nõudis see uuring lõpuks kõigi kolme aine annuse vähendamist pärast 16 patsiendi kaasamist. See on siin kirjeldatud uuringu piirang, kus formaalse I faasi uuring gemtsitabiini, tsisplatiini ja sorafeniibi kombinatsiooni ohutuse ja talutavuse hindamiseks oleks olnud väga väärtuslik.

Kombineeritud ravi täieliku või vähendatud annusega patsientide planeerimata analüüs ei näidanud erinevusi annuse erinevustest tulenevates kliinilistes tulemustes. Ravi keskmine kestus oli 24 nädalat (kaheksa tsüklit), mis on võrreldav geemtsitabiini ja tsisplatiini grupi 21 nädalaga ABC-02 uuringus (Valle et al, 2010).

Hoolimata Raf / MEK / ERK raja rollist sapiteede vähkkasvajas, ei olnud ravieelse kasvajaraku pERK ekspressioonitasemete ja tulemuse vahel korrelatsiooni. PERK ekspressiooni võrdlus ravil olevate patsientide järjestikuses ravieelses ja -järgses biopsias võib anda olulist teavet kasvaja ravivastuse kohta. Uuring, milles hinnati sorafeniibi täielikku annust 400 mg kaks korda päevas suukaudselt kaks korda päevas esimese valiku vormis kaugelearenenud sapiteede adenokartsinoomiga patsientidel, oli uuringu ajal veel pooleli ja see avaldati hiljuti (El-Khoueiry et al., 2012). Kinnitatud vastuseid ei olnud. Kaks patsienti (6%) saavutasid lühiajalise osalise ravivastuse. Kümnel (32%) patsiendil oli stabiilne haigus, keskmine TTP oli 4, 4 kuud (95% CI: 3–7 kuud). Kõige tavalisemad 3. ja 4. astme toksilisused olid käte-jalgade nahareaktsioonid (13%), hüperbilirubineemia (13%), venoosne trombemboolia (10%) ja kõrgenenud maksafunktsiooni testid (10%). Uuring lõpetati varakult. Hiljuti ja pärast käesoleva uuringu alustamist tuvastati, et sorafeniib on ebatõhus B-Rafi inhibiitor. II faasi uuringus, milles hinnati solafeniibi kasutamist melanoomiga patsientidel, ei seostatud kasvaja BRAF (V600E) mutatsioonistaatust kliinilise aktiivsusega ja sorafeniibi olulist mõju tsükliin D1 või Ki67 ei täheldatud (Ott et al, 2010).

See uuring, nagu enamus sapiteede uuringuid, hõlmas kõigi alatüüpide sapiteede adenokartsinoome sõltumata teadaolevatest erinevustest patoloogias ja kasvaja alatüüpide molekulaarbioloogias. See punkt on endiselt arutelu objekt, eriti hiljutisi uuringuid silmas pidades, mis näitavad rakutsükli kontrollimisel osalevate geenide ja EGFR-i ekspressiooni varieeruvat ekspressiooni erinevate päritolukohtade sapiteede vähkide hulgas (Jarnagin et al, 2006; Yoshikawa et al, 2008). Lisaks sellele viitavad mõned uuringud sellele, et tsütotoksiliste ravimite ravivastuse määr võib olla erinev, sapipõie kartsinoomi ja ekstrahepaatiliste kolangiokartsinoomidega patsientidel on ravivastuse määr kõrgem kui intrahepaatiliste kolangiokartsinoomidega patsientidel (Harder jt, 2006; Nehls jt, 2008). Selles uuringus märkisime olulist erinevust TTP-s sapipõievähi ja intrahepaatilise kolangiokartsinoomi vahel; PFS-i ja OS-i võrdlemisel see oluline erinevus siiski ei ilmnenud. Ehkki need leiud toetavad vajadust eristada ja stratifitseerida kaugelearenenud sapiteede vähiga patsiente päritolupunktide kaupa, lisavad nad vajaduse mõista mitte ainult sapiteede adenokartsinoomide erinevate alatüüpide molekulaarseid aspekte, vaid ka muid segavaid muutujaid, see tähendab kliinilisi tüsistusi. mis võis siin näites kustutada TTP-s täheldatud erinevuse PFS-i ja OS-i võrdlemisel.

Kokkuvõtlikult ei näidanud sorafeniibi lisamine gemtsitabiinile ja tsisplatiinile kaugelearenenud sapiteede vähi korral tulemuse paranemist ja osutus standardse tsütotoksilise annuse kasutamisel oluliseks toksilisuseks. Gemtsitabiini, tsisplatiini ja sorafeniibi kombinatsiooni ei soovitata sapiteedevähi edasiseks uurimiseks.

Muutuste ajalugu

See töö on avaldatud tavapärase litsentsi all, et avaldada leping. 12 kuu pärast on töö vabalt kättesaadav ja litsentsitingimused muutuvad Creative Commonsi omistus - mitteäriliseks - jaga samamoodi 3.0 litsentsita - litsentsiks.