Infantiilse ületalitlusega iugr programmeerib rottidel peroksisoomi proliferaatori poolt aktiveeritud retseptori-γ-koaktivaatori-1a dna-metüülimise kaudu insuliiniresistentset fenotüüpi | laste uuringud

Infantiilse ületalitlusega iugr programmeerib rottidel peroksisoomi proliferaatori poolt aktiveeritud retseptori-γ-koaktivaatori-1a dna-metüülimise kaudu insuliiniresistentset fenotüüpi | laste uuringud

Anonim

Õppeained

  • Haiguse eksperimentaalsed mudelid
  • Molekulaarbioloogia

Abstraktne

Taust:

Emakasisese kasvu piiramine (IUGR), millele järgneb sünnitusjärgne kiirenenud kasv (CG-IUGR), on seotud pikaajaliste kahjulike metaboolsete tagajärgedega ja sellega on seotud epigeneetiline düsregulatsioon. Peroksisoomi proliferaatori aktiveeritud retseptori-y koaktivaator-la (PGC-1α) on energiahomostaasi võtmeorkester. Hüpoteesisime, et CG-IUGR programmeeris PGC-1a DNA metüleerimise ja transkriptsioonilise aktiivsuse muutmise kaudu insuliiniresistentse fenotüübi.

Meetodid:

CG-IUGR rotimudel võeti vastu, kasutades emade raseduse toitumispiiranguid, millele järgnes väikelaste ületalitlus, mis saavutati pesakonna suuruse vähendamise teel. DNA metüülimine määrati pürosekveneerimisega. MRNA ekspressiooni ja mitokondrite sisaldust hinnati reaalajas PCR abil. Insuliini signaalvalgu ekspressiooni hinnati Western blot meetodil.

Tulemused:

Võrreldes kontrollidega näitasid CG-IUGR rotid PGC-1a spetsiifiliste CpG saitide DNA metüleerimise suurenemist ja PGC-1α transkriptsioonilise aktiivsuse, mitokondrite sisalduse, PI3K valgu taseme ja fosforüülitud Akt2 vähenemist maksas ja lihaskoed. Konkreetsete CpG saitide metüülimine PGC-la-s oli positiivses korrelatsioonis tühja kõhuga insuliini kontsentratsiooniga.

Järeldus:

IUGR, millele järgneb infantiilne ületalitlus, programmeerib insuliiniresistentset fenotüüpi, võimalik, et PGC-1a DNA metüleerimise ja transkriptsioonilise aktiivsuse muutmise kaudu. PGC-1a geneetilised ja epigeneetilised modifikatsioonid pakuvad potentsiaalset mehhanismi, mis seob varajases eas toitumisharjumused pikaajaliste metaboolsete haiguste vastuvõtlikkusega.

Peamine

Varajases elukeskkonnas on pikaajalise tervise ja haiguste korral kriitiline roll. Keskkonnaalased solvamised pöördelistel arenguperioodidel põhjustavad tõenäoliselt organismi struktuuris ja talitluses hälbeid muutusi, põhjustades metaboolset sündroomi (1), II tüüpi diabeeti (T2DM) (2) ja südame-veresoonkonna haigusi (3) hilisemas elus.

On hästi dokumenteeritud, et madal sünnikaal on seotud pikaajaliste ebasoodsate metaboolsete tagajärgedega (1, 2, 4, 5, 6, 7). Paljud emakasisese kasvu piiramise (IUGR) imikud kogevad sünnitusjärgset kiirendatud kasvu (8), unustades lühiajalise (9) ja pikaajalise kasu tervisele, eriti tunnetuse ja akadeemiliste saavutuste osas (10). Uued tõendid viitavad sellele, et IUGR, millele järgneb sünnitusjärgne kiirenenud kasv (CG-IUGR), mängib rolli täiskasvanute metaboolse haiguse riski kavandamisel (11, 12, 13) ​​ja selle aluseks olev molekulaarne patogenees on ebaselge. Sellele vaatamata on epigeneetiline düsregulatsioon seotud. Paradoksaalselt võib väheste uuringute abil järelejõudmine täiskasvanute glükoositalumatust leevendada (2, 7).

Toitumisharjumused, näiteks näljahäda (14) või ületoitmine (15) olulistes arenguetappides, võivad programmeerida hilisemas eas kahjulikke metaboolseid tagajärgi epigeneetiliste modifikatsioonide, näiteks DNA metüülimise kaudu. Peroksisoomi proliferaatori aktiveeritud retseptori-y koaktivaator-1α ( PGC-1α ) on kujunenud energia homeostaasi ja metabolismi võtmeorkestriks, reguleerides soodsalt mitokondrite biogeneesi ja funktsiooni (16). PGC-1, mis reageerib tugevalt keskkonnamärkidele ja mida ekspresseeritakse rikkalikult skeletilihastes ja maksas, mis on kaks insuliinitundlikku organit, on ülioluline sõlm, mis seob toitesignaalid energia metabolismiga (16). Ja hiljuti seostati maksa ja lihaste PGC-1a promootori DNA metüleerimise muutumist T2DM (17), mittealkohoolse rasvmaksahaigusega (18) ja suure rasvasisaldusega tarbimisega sünnikaalust sõltuvalt (19). ) inimesest järeldades, et PGC-la epigeneetiline modifikatsioon on potentsiaalne molekulaarne patogenees insuliiniresistentsusega seotud häirete jaoks ja tõenäoliselt mängib see rolli metaboolse programmeerimise juures.

Varem näitasime, et rottide järglastel, kes kannatavad loote- ja võõrutusperioodil toitumishäirete all, on tekkinud kõrvalekalded kasvutrajektooridest ja täiskasvanuna insuliiniresistentsest fenotüübist, sealhulgas kahjustunud insuliini signalisatsioonist (20, 21, 22). Insuliiniresistentsust on peetud nii varajaseks manifestatsiooniks kui ka ülioluliseks mehhanismiks metaboolsete haiguste, näiteks T2DM jaoks täiskasvanutel, kellel on CG-IUGR.

Selles uuringus uurisime väljakujunenud näriliste mudelit kasutades PGC-1a promootori metüleerimise rolli IUGR-ist tuleneva insuliiniresistentse fenotüübi programmeerimisel, millele järgnes väikelaste ületalitlus. Kvantifitseeriti PGC-1a DNA metüleerimise tase ja transkriptsiooniline aktiivsus maksas ja skeletilihastes. Kuivõrd PGC-la on mitokondrite biogeneesi põhiregulaator, määrati mitokondrite sisaldus ja seotud geenide transkriptsioonilised modifikatsioonid. Hinnati ka insuliini signaaliülekandeteede kanooniliste komponentide transkriptsioonijärgset muutust, et täiendavalt tuvastada metaboolse programmeerimise aluseid PGC-1a metüülimise kaudu. Valisime järglaste uurimise noorte täiskasvanutena, kuna varases sünnitusjärgses kiirenenud kasv on selles staadiumis saavutatud, kui ilmneb insuliiniresistentsus ja ilmnevad epigeneetilised modifikatsioonid.

Tulemused

CG-IUGR mudel

Vastavalt meie varasematele uuringutele (20, 21, 22) oli IUGR-i poegade sünnikaal normaalsest kontrollist madalam (tiinuse vanuse jaoks sobiv - AGA rühm) ja nad said AGA-poegadega hakkama enne kolmandat sünnitusjärgset nädalat; sellest ajast alates on CG-IUGR rottide kaal pidevalt suurenenud ja need olid kolmandal, neljandal ja kaheksandal nädalal märkimisväärselt suuremad kui AGA rühmas ( joonis 1a ). Vastavalt olid IUGR-grupi KMI sündimisel madalamad kui AGA-grupil ja ületasid AGA-rühma alates kolmandast nädalast ( joonis 1b ).

Image

Emakasisene kasvu piiramine (IUGR) infantiilse ületoitluse kasvu mudeliga. Kontroll- ja CG-IUGR-rottide kehakaal ( a ) ja KMI ( b ) sünnil, kolmandal, neljandal ja kaheksandal nädalal. Must ja valge riba tähistavad vastavalt CG-IUGR ja normaalset kontrollrühma. Andmed on esitatud keskmisena ± SEM ( n ≥ 9 iga rühma kohta). * P <0, 05, ** P <0, 01, P <0, 001 võrreldes samaealiste kontrollidega.

Täissuuruses pilt

  • Laadige alla PowerPointi slaid

Ehkki täiskasvanud CG-IUGR rottidel oli kehakaal suurenenud, olid keha põhitemperatuur ja spontaanne füüsiline aktiivsus, mis mõlemad võisid mõjutada PGC-1a ekspressiooni, kahe rühma vahel võrreldavad ( P > 0, 05, andmeid pole näidatud).

DNA metüülimine ja PGC-1a mRNA ekspressioon

CG-IUGR rottide CGG -1α promootori spetsiifiliste CpG saitide –787 ja –803 ​​metüülimistase oli nii maksa kui ka skeletilihastes kõrgem kui AGA rottidel, samal ajal kui teiste CpG saitide metüleerimistase PGC-la-s promootor oli rühmade vahel võrreldav ( joonis 2a, b ). Geeni promootori DNA metüülimine oli seotud transkriptsioonilise aktiivsuse pöördvõrdelise moduleerimisega (23). Vastavalt CpG saitide kõrgemale metüleerimise tasemele –787 ja –803 ​​vähenes PGC-1a mRNA ekspressioon CG-IUGR rottide maksas ja lihastes ( joonis 2c ). Huvitav on see, et DNA metüleerimise tase ei korreleerunud oluliselt PGC-1α mRNA sisaldusega maksas ( r = –0, 476, P = 0, 139 CpG saidi puhul –803; r = –0, 518, P = 0, 103 CpG saidi puhul –787) või lihastes ( r = –0, 509, P = 0, 162 CpG saidil –803; r = –0, 307, P = 0, 421 CpG saidil –787)

Image

PGC-1a DNA metüleerimine ja mRNA ekspressioon maksas ja lihastes. PGC-la promootori spetsiifiliste CpG saitide DNA metüleerimise tase maksas ( a ) ja lihastes ( b ). ( c ) PGC-1a suhteline mRNA ekspressioon maksas ja lihastes vähenes CG-IUGR rottidel. Must ja valge riba tähistavad vastavalt CG-IUGR ja normaalset kontrollrühma. Andmed on esitatud keskmisena ± SEM ( n = 5–7). * P <0, 05, ** P <0, 01, P <0, 001 võrreldes kontrollidega.

Täissuuruses pilt

  • Laadige alla PowerPointi slaid

Mitokondrite sisu

Võrreldes kontrolliga vähenes mitokondriaalse DNA (mtDNA) ja tuuma DNA (nDNA) suhe, mis viitab nõrgenenud mitokondriaalsele sisaldusele maksas ja lihastes CG-IUGR rottidel ( joonis 3a ). Lisaks korreleerus mtDNA / nDNA suhe positiivselt PGC-1a mRNA tasemega ( r = 0, 781, P = 0, 008) ja pöördvõrdelises korrelatsioonis CpG saidi metülatsioonitasemega –787 ( r = –0, 641, P = 0, 033), kuid mitte CGG saidil –803 PGC-1a promootoriga maksas; Huvitaval kombel korreleerus skeletilihastes mtDNA / nDNA suhe CpG saidi –787 ( r = –0, 723, P = 0, 012) ja CpG saidi –803 ​​metüleerimise tasemega ( r = –0, 823, P = 0, 002). PGC-1a promootori sisaldus, kuid ei olnud korrelatsioonis PGC-1a mRNA tasemega.

Image

Muude mitokondrite markerite mitokondrite sisaldus ja mRNA arvukus. ( a ) CG-IUGR rottide maksa ja lihaste mitokondrite sisalduse vähenemine (mtDNA / nDNA suhe). Maksa ( b ) ja lihaste ( c ) oksüdatiivses fosforüülimises osalevate PGC-la sihtmärkgeenide suhteline mRNA arvukus. Must ja valge riba tähistavad vastavalt CG-IUGR ja normaalset kontrollrühma. Andmed on esitatud keskmisena ± SEM ( n = 6). * P <0, 05, ** P <0, 01, võrreldes kontrollidega.

Täissuuruses pilt

  • Laadige alla PowerPointi slaid

Mõõdeti mitokondriaalses hingamisahelas osalevate PGC-1a sihtgeenide, sealhulgas tsütokroom C (tsüklid) , suktsinaatdehüdrogenaasi tsütokroom b väikese subühiku (Sdhd) , III kompleksi III subühiku (Uqcrc1) ja ATP süntaasi alaühiku beeta (Atp5b) transkriptsiooni aktiivsust . Tsüklite , Sdhd ja Atp5b mRNA arvukus oli CG-IUGR rühma maksas vähenenud võrreldes kontrollrühmaga, samas kui Uqcrc1 mRNA tase oli muutumatu ( joonis 3b ). Huvitaval kombel vähenes lihastes Sdhd ja Uqcrc1 mRNA tase CG-IUGR rottidel, samas kui tsüklite ja Atp5b mRNA tase oli rühmade vahel võrreldav ( joonis 3c ).

Lisaks uuriti mitokondriaalse transkriptsioonifaktori A (TFAM) ja tuuma hingamisteede tegurite 1 (NRF1) mRNA ekspressiooni - kahte PGC-1a allavoolu transkriptsioonifaktorit, mis teadaolevalt reguleerivad mitokondriaalset biogeneesi (16). NRG1 mRNA taset nõrgestati nii CG-IUGR rottide maksas kui lihastes; Huvitaval kombel vähenes TFAM mRNA arvukus CG-IUGR rottide lihastes, kuid oli maksa osas võrreldav kahe rühma vahel ( joonis 3b, c ).

Rasvhapete oksüdatsiooni ja koe triglütseriidide (TG) sisaldusega PGC-1a sihtgeenide mRNA ekspressioon

Rasvhapete oksüdeerumisega seotud PGC-1a sihtgeenide mRNA ekspressioon, sealhulgas peroksisoomi proliferaator-aktiveeritud retseptor-α ( PPAR-α ), karnitiini palmitoüültransferaas 1A ( CPT1A ), CPT1B , rasvhapete translokaas (FAT / CD36) , samuti Määrati PPAR-y . PPAR-α mRNA taset nõrgestati, samal ajal kui CG-IUGR rottide maksas / lihaskoes ei muudetud CPT1A / CPT1B ( joonis 4a, b ). CG-IUGR rottide maksas vähenes CD36 ja PPAR-y mRNA sisaldus, kuid lihastes rühmade kaupa võrreldav ( joonis 4a, b ).

Image

Rasvhapete oksüdatsioonis osalevate PGC-1a sihtgeenide mRNA ekspressioon ( a ) maksas ja ( b ) lihastes ning TG sisaldus ( c ) roti maksas ja lihaskudedes. Must ja valge riba tähistavad vastavalt CG-IUGR ja normaalset kontrollrühma. Andmed on esitatud keskmisena ± SEM ( n = 5–6). * P <0, 05, võrreldes kontrollidega.

Täissuuruses pilt

  • Laadige alla PowerPointi slaid

TG sisaldus oli kõrgem CG-IUGR rottide maksakoes, võrreldes AGA rühmaga ( joonis 4c ). Veelgi enam, TG tase oli positiivselt korrelatsioonis CpG saitide metüleerimistasemega –787 ( r = 0, 680, P = 0, 03) ja –803 ​​( r = 0, 790 ja P = 0, 007) PGC-1a promootori maksas. Seevastu skeletilihaste TG sisaldus rühmade vahel ei erinenud.

Insuliini signaalimine ja tühja kõhuga insuliini tase

Kooskõlas meie varasemate uuringutega (21, 22) vähenes PI3K p85 ja pS474-Akt2 proteiinisisaldus CG-IUGR rottide maksas ja lihaskoes märkimisväärselt ( joonis 5a ), mis viitab insuliini nõrgenenud signaaliülekandele.

Image

Halvenenud insuliini signaalimine ja suurenenud tühja kõhuga insuliini tase. ( a ) CG-IUGR rottide maksas ja lihaskoes ( n = 6) vähenes insuliini signaaliülekande raja põhikomponentide proteiinisisaldus. ( b ) Paastunud tühja kõhuga insuliini tase tõusis CG-IUGR rottidel ( n = 8). Insuliini tase korreleerus positiivselt CpG-saitide metüülimistasemega –787 ( r = 0, 843, maksa korral P = 0, 001 ja r = 0, 833, P = 0, 003 lihase jaoks) ja –803 ​​( r = 0, 741, P = 0, 006 maksa ja r = 0, 756, P = 0, 011 lihase jaoks) PGC-la promootori maksas ( c ) ja lihastes ( d ). Andmed on esitatud keskmisena ± SEM. * P <0, 05, ** P <0, 01, võrreldes kontrollidega.

Täissuuruses pilt

  • Laadige alla PowerPointi slaid

Paastunud tühja kõhuga insuliini tase tõusis CG-IUGR rottidel võrreldes AGA rühmaga ( joonis 5b ). Lisaks korreleerus insuliini tase positiivselt CpG-saitide metüülimistasemega –787 ( r = 0, 843, P = 0, 001 maksa ja r = 0, 833, P = 0, 003 lihaste jaoks) ja –803 ​​( r = 0, 741, P = 0, 006 maksa korral) ja r = 0, 756, P = 0, 011 lihase jaoks) PGC-la promootor ( joonis 5c, d ). Samuti soovitati korrelatsiooni insuliini taseme ja mtDNA / nDNA suhte vahel maksas ( r = –0, 571, P = 0, 066).

Arutelu

Arvukad uuringud on jõudnud järeldusele, et IUGR-isikud, eriti sünnitusjärgse kiirenenud kasvuga isikud, on täiskasvanueas insuliiniresistentsuse ja T2DM-i tekkeks (11, 12, 13). Kasutades väljakujunenud näriliste mudelit, on need katsed leidnud, et CG-IUGR rottidel oli PGC-1a promootori spetsiifiliste CpG saitide kõrgem metüülimise tase, vastupidiselt, vähendatud PGC-1a transkriptsiooni aktiivsust, mitokondrite sisaldust ja võtme valgu taset. insuliini signaaliülekandetee komponendid maksas ja lihaskudedes. Kooskõlas meie varasemate leidudega (20, 21, 22) esitasid CG-IUGR-i noored täiskasvanud rotid insuliiniresistentse fenotüübi, sealhulgas kõrgema KMI-ga, halvenenud insuliini signaliseerimisega ja kõrgenenud tühja kõhuga insuliini tasemega, mis näitab programmeerimismuutust, mis tuleneb kahjulikust varasest - kokkupuude elukeskkonnaga. Meie varasemates uuringutes leiti, et CG-IUGR rottidel oli normaalne tühja kõhu veresuhkru kontsentratsioon vaatamata suurenenud tühja kõhuga insuliini tasemele (21, 22).

Varased toitumisharjumused võivad programmeerida epigeneetilise muundamise kaudu pikaajalist vastuvõtlikkust haigustele (14, 15). Hiljuti leiti, et nabanööri PGC-1a promootori DNA metülatsiooni tase korreleerub positiivselt ema pregestatsioonilise KMI-ga (24); peale selle suureneb PGC-1α metüülimise tase madala sünnikaaluga täiskasvanute lihastes (19, 25) ja 5-päevane ületöötamine võib mõjutada PGC-1α DNA metüülimist sünnikaalust sõltuval viisil (19). ); lisaks põhjustab ema metüülidoonorite puudulik toitumine PGC-1a valgu hüpometüülimist poegade maksas, millele järgneb rasvhapete oksüdatsiooni halvenemine (26), mis viitab sellele, et nii prenataalne kui ka postnataalne toitumisseisund võivad mängida olulist rolli ainevahetuse programmeerimisel läbi PGC-la epigeneetiline modifikatsioon. Meie uuringus oli CpG saitide –787 ja –803 PGC-1 a promootori metüleerimistase kõrgem CG-IUGR rottide maksas ja lihastes, teiste CpG saitide metüleerimistase oli rühmade vahel võrreldav ja metüleerimise tase Spetsiifiliste CpG saitide korrelatsioon oli positiivses korrelatsioonis tühja kõhuga insuliini tasemega. DNA metülatsiooni kohaspetsiifiline muutumine PGC-1a promootoris järeldab, et CpG saidid –803 ​​ja –787 on toitumisalaste näpunäidete suhtes tundlikumad ning neil võib olla ainulaadne roll insuliinitundlikkuse ja metaboolsete haiguste tundlikkuse programmeerimisel vastusena emaka alatoitumusele. (IUGR), millele järgneb infantiilne ületoitluse seisund (sünnitusjärgne kiirenenud kasv). Sarnaselt on varasemate uuringutega tõestatud, et PGC-1a promootori metülatsiooni tase suureneb alkoholi mittealkohoolse rasvmaksahaigusega patsientide (18) ning saarekeste (17) ja skeletilihaste (27) korral T2DM-ga patsientide puhul, vastupidiselt pärast ägedat treeningut vähenenud luustiku lihastes (28), mis vastab eeldusele, et PGC-1α DNA metüülimisel on roll glükoosi homöostaasis. Teiselt poolt, Gillberg jt . (29) teatasid, et PGC-1a promootori metüülimine oli paradoksaalselt positiivsel viisil korrelatsioonis insuliinitundlikkusega.

Promootori metüleerimine on üks peamisi mehhanisme, mis moduleerib transkriptsioonifaktori seondumist ja suurenenud DNA metüleerimine vaigistab geeni transkriptsiooni (23). Selle arvamusega nõustumisel oli PGC-1a mRNA madalam CG-IUGR rottide maksas ja lihastes, mis näitab, et promootori metüleerimine on PGC-1a transkriptsioonilise aktiivsuse kontrollimiseks võimalik epigeneetiline mehhanism. Huvitav on see, et PGC-1α mRNA sisaldus ei olnud korrelatsioonis promootori DNA metülatsiooni tasemega märkimisväärselt, võib-olla tingitud keerulisest reguleerimisvõrgustikust, milles PGC-1a saab delikaatselt häälestada nii transkriptsioonilisel kui ka translatsioonijärgsel viisil, reageerides erinevatele metaboolsetele näpunäidetele (16) . Paljud varasemad leiud viitavad ka vähendatud PGC-1a ekspressiooni ebasoodsale rollile insuliinitundlikkuse osas: alkoholivabade rasvmaksahaigusega patsientide (18) ja täiskasvanud roti järglaste maksas väheneb PGC-1a ekspressioon pärast toitumisharjumusega kokkupuudet (30)., samuti T2DM-ga patsientide saarekestes (17) ja skeletilihastes (27) ning PGC-1a transkriptsiooniline aktiivsus on seotud insuliinitundlikkusega (18, 30). Lisaks põhjustab maksa PGC-1a ühe alleeli kaotamine PGC-1a ekspressiooni kroonilist vähenemist ja hiirtel insuliini signaaliülekannet (31). Kokkuvõttes on PGC-1a sobiv ekspressioon tõenäoliselt metaboolse programmeerimise jaoks oluline ja PGC-1a vähenenud transkriptsiooniline aktiivsus võib aidata kaasa metaboolse sündroomiga seotud fenotüübi loomisele täiskasvanud CG-IUGR rottidel.

On hästi teada, et PGC-1a on mitokondrite biogeneesi ja funktsiooni peamine regulaator (14). Mitokondrite düsfunktsioon on tihedalt seotud mitokondrite sisaldusega ja arvatakse, et mitokondriaalne defitsiit halvendab insuliinitundlikkust, seda näitasid T2DM (27) ja mittealkohoolsed rasvmaksahaigusega patsiendid (18). Sarnaselt täheldasime, et mtDNA / nDNA suhe vähenes CG-IUGR rottide maksas ja lihastes, mis näitab nõrgestatud mitokondrite sisaldust ja kahjustatud mitokondrite funktsiooni. MtDNA / nDNA suhe oli pöördvõrdelises korrelatsioonis PGC-1a promootori metüülimise sisaldusega lihastes ja maksas ning positiivselt korrelatsioonis PGC-1α mRNA arvukusega maksas, kuid mitte lihastes, osutades geeniekspressiooni ja DNA võimalikule koespetsiifilisele mõjule PGC-la metüleerimine mitokondrite sisus.

Lisaks vähenes CG-IUGR rottide maksas ja lihastes teiste mitokondrite markerite, PGC-1a-suunatud geenide, mis osalevad oksüdatiivses fosforüülimises ja mitokondriaalse DNA replikatsioonide regulatsioonis (16), mRNA arvukus, mida vahendab PGC -1α .

PPAR-α, maksas ja lihastes kõrge ekspressiooniga retseptor, mängib olulist rolli lipiidide metabolismis (32). PGC-1a ja PPAR-α funktsionaalne koostoime võib stimuleerida lipiidide oksüdatsiooni ja vähendada TG akumuleerumist (32), samas kui PPAR-γ võib reguleerida kogu keha insuliinitundlikkust ja lipiidide metabolismi (33). Selles uuringus vähenes PPAR-α , CD36 ja PPAR-γ mRNA sisaldus maksas, samal ajal kui CG-IUGR rottide lihastes nõrgestati ainult PPAR-α mRNA taset, mis viitab rasvhapete oksüdatsiooni võimalikule kahjustumisele erineval määral GC-IUGR rottide maksas ja lihastes. GC-IUGR-i täiskasvanud rottide TG-sisaldus oli ainult maksakoes kõrgendatud ja see oli positiivses korrelatsioonis PGC-la metüleerimisega, mis viitab sellele, et PGC-1a- metüülimise modifikatsioonil võib olla esialgne roll rasvhapete oksüdatsiooni muutmisel CG-IUGR rottide maksas.

Meie eelmises uuringus leiti, et CG-IUGR-i täiskasvanud rottidel on suurenenud kehakaal ja suurem vistseraalse rasva protsent (21), kuid rühmade sisemuses temperatuuril olulisi erinevusi ei olnud. See on kooskõlas rasvunud ja kõhnade inimeste tähelepanekutega (34). Kuid see ei tähenda tingimata, et tuuma temperatuur ei ole CG-IUGR rottide rasvumise soodustamiseks ja säilitamiseks ebaoluline. Tegelikult on seos kehakaalu ja keha termoregulatsiooni vahel vaieldav. Näiteks enne treeningut oli kehatemperatuur rasvunud lastel kõrgem (35), samas kui teises uuringus leiti seevastu, et rasvumisega kalduvatel koertel on madalam sisetemperatuur kui rasvumiskindlatel koertel (36). Meie uuringus ei erinenud spontaanne füüsiline aktiivsus ka kontroll- ja rasvunud CG-IUGR rottide vahel; samamoodi polnud dieedist põhjustatud rasvunud rotil ja dieedikindlal rotil spontaanses füüsilises aktiivsuses erinevusi (37). Pärast rasvarikka dieedi 29 päeva möödumist vähendasid rasvunud rotid aga oma spontaanset füüsilist aktiivsust (37). Seega ei saa välistada võimalust, et CG-IUGR rotid piiravad oma kehalist aktiivsust, kui seisavad silmitsi toitumisalase rikkumisega, näiteks rasvasisaldusega dieet.

Kokkuvõtteks võib öelda, et IUGR, millele järgnevad sünnitusjärgsed kiirendatud kasvuprogrammid, insuliiniresistentsed fenotüübid, võimalusel PGC-1a DNA metüleerimise ja transkriptsioonilise aktiivsuse muutmise kaudu. PGC-1a geneetilised ja epigeneetilised modifikatsioonid vahendavad veelgi mitokondrite sisalduse vähenemist, rasvhapete oksüdatsioonis osalevate geenide transkriptsiooni ja oksüdatiivset fosforüülimist ning maksa TG akumuleerumise suurenemist, pakkudes potentsiaalset mehhanismi, mis seob varase elu toitumist pikaajaliste kahjulike metaboolsete tagajärgede solvamine.

Finantstoetuse avaldus

Seda uuringut toetas Hiina Riiklik Loodusteaduste Sihtasutus (nr 81170627) ja Changjiangi teadlaste ning ülikooli uuendusliku uurimisrühma programm (PCSIRT1131).

Avalikustamine

Autorid ei kuuluta huvide konflikti.