Neelurakk-kartsinoomiga patsientide pazopaniibi või sunitiniibiga ravitud il8 polümorfismid ja üldine elulemus | Briti vähiväljaanne

Neelurakk-kartsinoomiga patsientide pazopaniibi või sunitiniibiga ravitud il8 polümorfismid ja üldine elulemus | Briti vähiväljaanne

Anonim

Õppeained

  • Keemiaravi
  • Farmakogeneetika
  • Prognoos
  • Neerurakuline kartsinoom

Abstraktne

Taust:

Hindasime idutee üksikute nukleotiidide polümorfisme (SNP) seoses seosega üldise elulemusega (OS) pazopaniibi või sunitiniibiga ravitud kaugelearenenud neerurakulise kartsinoomiga (aRCC) patsientidel.

Meetodid:

Avastamisanalüüs testis 27 faasi III faasi pazopaniibi uuringus 13 SN-i geeni ( N = 241, uuring 1). Seejärel viidi läbi kahes sõltumatus andmekogumis soovituslikud seosed: III faasi uuring (COMPARZ), milles võrreldi pazopaniibi ja sunitiniibi ( N = 729, uuring 2) ja sunitiniibiga ravitud patsientide vaatlusuuring ( N = 89, uuring 3).

Tulemused:

Uuringus 1 näitasid neli SNP-d nominaalselt olulist seost ( P ≤0, 05) OS-iga; kahte neist SNP-st (rs1126647, rs4073) IL8-s seostati ( P ≤0, 05) OS-iga uuringus 2. Kuna rs1126647 ja rs4073 olid tugevas korrelatsioonis, hinnati uuringus 3 ainult rs1126647, mis näitas samuti seost ( P ≤0, 05). Ühendatud andmetes seostati rs1126647 OS-iga pärast konservatiivset mitmetestilist kohandamist ( P = 8, 8 × 10 −5 ; variant vs võrdlusleelide ohutegur 1, 32, usaldusvahemik 95%: 1, 15–1, 52), ilma tõenditeta mõjude heterogeensuse kohta või patsopaniibi ja sunitiniibiga ravitud patsientide vahel.

Järeldused:

IL8 polümorfismide erinevad alleelid on seotud halvemate ellujäämistulemustega pazopaniibi või sunitiniibiga ravitud aRCC-ga patsientidel. Need leiud annavad ülevaate aRCC prognoosist ja võivad edendada meie mõtlemist uute ravimeetodite väljatöötamisel.

Peamine

Neerurakuline kartsinoom (RCC) on heterogeenne neeru parenhüümist põhjustatud pahaloomuliste kasvajate kogum, maailmas on aastas üle 200 000 uue juhtumi (Gupta jt, 2008; Escudier jt, 2013). Ehkki lokaliseeritud kujul on see operatsiooni teel väga ravitav, diagnoositakse umbes kolmandikul patsientidest metastaatiline levik (Gupta et al, 2008); lisaks tekivad aja jooksul metastaasid lõpuks umbes 30% -l patsientidest, keda on kirurgiliselt ravitud lokaliseeritud primaarse kasvaja tõttu (Janowitz et al, 2013). Sihtotstarbeliste süsteemsete ravivõimaluste väljatöötamine on parandanud kaugelearenenud ja metastaatilise RCC-ga patsientide kliinilisi tulemusi (Molina ja Motzer, 2011; Escudier jt, 2013; Fisher jt, 2013). Esialgsed raviotsused põhinevad haiguse prognoosimisel riskihindamise mudeleid kasutades. Selliseid prognostilisi mudeleid, mis olid algselt välja töötatud tsütokiinravi saavate metastaatilise RCC-ga patsientide kihistumiseks (Motzer jt, 1999), on hiljuti laiendatud, et kohaldada ka suunatud ravi saavate patsientide suhtes (Heng jt, 2009, 2013).

Pazopaniib ja sunitiniib on angiogeneesi inhibiitorid, millel on kõrgeim afiinsus veresoonte endoteeli kasvufaktori retseptorite, trombotsüütidest tuletatud kasvufaktori retseptorite ja tüvirakkude faktori retseptori c-Kit suhtes (Motzer jt 2007; Sternberg jt 2010) ja mis on heaks kiidetud kaugelearenenud RCC ravi. Ravijuhised (Motzer jt, 2014; Escudier jt, 2014b) hõlmavad mõlemat ravi RCC esmavaliku võimalustena. Progressioonivaba ellujäämise (PFS) eeliseid täheldati nii sunitiniibi ( võrreldes alfa-interferooniga) kui ka pazopaniibi ( võrreldes platseeboga) vastavates pöördelistes III faasi uuringutes (Motzer jt, 2007; Sternberg jt, 2010), kuid üldine elulemus ( OS) eelised olid kas marginaalsed või ei olnud statistiliselt olulised (Motzer jt, 2007; Sternberg jt, 2013). Neid OS-i analüüse segas aga pärast progresseerumist ristumine või juurdepääs muudele ravimeetoditele. Hiljuti lõpule viidud III faasi randomiseeritud kliinilises uuringus (COMPARZ), kus võrreldi pazopaniibi ja sunitiniibi kasutamist RCC korral, ilmnes sarnane efektiivsus, kuid kahe ravi erineva ohutusprofiili korral (Motzer jt, 2013) ja randomiseeritud III faasi ristumise uuring (PISCES) näitas oluline on patsientide eelistamine pazopaniibi asemel sunitiniibi kasutamisel koos tervisega seotud elukvaliteedi ja ohutusega kui peamiste mõjutavate teguritega (Escudier jt, 2014a).

Kaugelearenenud RCC-ga patsientide prognoosimisel ja reageerimisel sihtotstarbelise raviga, sealhulgas pazopaniibi ja sunitiniibiga, on märkimisväärne heterogeensus. Kliinilist kasu ennustavad biomarkerid hõlbustavad konkreetsete ainete või annuste tõenduspõhist valimist üksikute patsientide optimaalseks raviks. . Selgeraku-metastaatilise RCC kõige selgematel kandidaatbiomarkeritel (nt von Hippeli – Lindau staatus, hüpoksiast indutseeritava faktori (HIF) ekspressioon) ei ole osutunud ennustavat tähtsust (Fisher jt, 2013). Nagu on märgitud hiljutistes ülevaadetes (Funakoshi et al, 2014; Maroto ja Rini, 2014), on mõned retrospektiivsed ja perspektiivsed uuringud teatanud potentsiaalsetest molekulaarsetest prognostilistest või ennustavatest teguritest, sealhulgas seerumi biomarkeritest (Tran jt, 2012; Harmon jt, 2014), kasvaja biomarkerid (Rini jt, 2010; Dornbusch jt, 2013) ja iduliinide geneetilised variandid (Garcia-Donas jt, 2011; van der Veldt jt, 2011; Xu jt, 2011; Scartozzi jt, 2013). Täpsemalt, hiljuti teatati, et sunitiniibi farmakokineetikaga seotud geenide (nt CYP3A5, NR1I3 ja ABCB1) või toimeviisi (nt VEGFR3) geneetilised polümorfismid on seotud PFS-i või OS-iga arenenud RCC-s (Garcia-Donas jt, 2011; Scartozzi jt, 2013). Oleme varem teatanud, et IL8 ja HIF1A geneetilised polümorfismid võivad olla seotud PFS-iga ning HIF1A, NR1I2 ja VEGFA polümorfismid võivad olla seotud parima vastusega (Xu jt, 2011). Ükski neist geeniuuringutest ei teatanud katsetest kinnitada seost (seoseid) sõltumatus andmekogumis. Meile teadaolevalt ei ole mitme sõltumatu uuringu käigus veel prospektiivselt valideeritud ühtegi prognostilist või ennustavat biomarkerit, et eristada usaldusväärselt kaugelearenenud RCC-ga patsiente, kes reageerivad tõenäoliselt nendele, kes seda ei tee. OS-i geneetiliste ennustajate tuvastamiseks kasutati käesolevas uuringus kolme sõltumatut andmekogumit, milles oli kokku 1059 pazopaniibi- või sunitiniibiga ravitud patsienti, kellel oli kaugelearenenud RCC.

Materjalid ja meetodid

Patsiendid

Avastusuuringus (edaspidi 1. uuring) kasutati uuringutes NCT00334282 / VEG105192 ja NCT00387764 / VEG107769 osalejate andmeid. Eelnevalt kavandatud kinnitusuuringus (edaspidi 2. uuring) kasutati andmeid uuringus COMPARZ osalejatelt: NCT00720941 / VEG108844 ja NCT01147822 / VEG113078. Uuringutes 1 ja 2 osalesid patsiendid, kes esitasid kirjaliku teadliku nõusoleku nii kliiniliseks uuringuks kui ka geeniuuringuteks. Need kliinilised uuringud viidi läbi vastavalt Helsingi deklaratsioonile; protokollid ja teadliku nõusoleku vormid vaatasid läbi ja kinnitasid vastavalt kohalikele juhistele institutsionaalsed kontrollnõukogud ja sõltumatud eetikakomiteed. Post hoc lisakinnitust otsiti vaatlusuuringu abil (edaspidi uuring 3); protokolli kiitis heaks iga osaleva asutuse meditsiinieetika järelevalvenõukogu ja iga osaleja esitas kirjaliku teadliku nõusoleku (Garcia-Donas jt, 2011).

Patsientide omadusi on varem kirjeldatud (Sternberg jt, 2010; Garcia-Donas jt, 2011; Xu jt, 2011; Motzer jt, 2013) (tabel 1). Lühidalt öeldes oli NCT00334282 randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga pöördeline III faasi pazopaniibiuuring kaugelearenenud ja / või metastaatilise RCC jaoks (Sternberg et al, 2010). NCT00387764 oli NCT00334282 avatud laiendus, pakkudes platseebot saanud patsientidele, kellel tekkis progresseeruv haigus, võimalust saada pazopaniibi; Nende patsientide OS arvutati NCP00387764-s pazopaniibiga ravi alustamise hetkest. Pazopaniibi saanud 369 patsiendist, kes registreeriti NCT00334282 ja NCT00387764, kasutas uuring 1. uuringu andmeid 241 patsiendi kohta, kes andsid nõusoleku ja vereproovi geeniuuringute jaoks. COMPARZ oli III faasi randomiseeritud kliiniline uuring, milles võrreldi metastaatilise RCC korral pazopaniibi ja sunitiniibi kasutamist (Motzer jt, 2013). 1110 COMPARZ-i kaasatud patsiendist kasutas uuring 2 andmeid 729 patsiendi kohta, kes said kas pazopaniibi ( N = 374) või sunitiniibi ( N = 355) ning esitasid nõusoleku ja vereproovi geeniuuringute jaoks. Uuring 3 oli vaatlusuuring, mille viis läbi Hispaania onkoloogia genitouriumirühm (SOGUG); Kaasati ka sunitiniibiga ravitud selge raku kaugelearenenud RCC-ga patsiendid ( N = 89). Võrreldes Garcia-Donas'e varem avaldatud analüüsiga (27 patsienti suri, keskmine jälgimisperiood 21, 2 kuud) (Garcia-Donas jt, 2011), kasutab see analüüs OS-i laiendatud jälgimise andmeid (50 patsienti suri, keskmine jälgimisperiood kuni 36, 9 kuud).

Täissuuruses tabel

Protseduurid

Uuringute 1 ja 2 jaoks eraldati iduliini DNA perifeersest verest (QiAamp DNA Blood Kit; Qiagen, Valencia, CA, USA). Avastusanalüüsis valiti 13 kandidaatgeeni hulgast 27 potentsiaalset funktsionaalset ühe nukleotiidi polümorfismi (SNP), millel on tõendeid osaluse kohta angiogeneesis või pazopaniibi metabolismis, dispositsioonis või toimemehhanismis (Xu jt, 2011). Genotüpiseerimiseks kasutati ühe alusega ahela pikendusteste, mida on modifitseerinud GlaxoSmithKline (Research Triangle Park, NC, USA), TaqMan SNP testid (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA), GoldenGate ja Infinium genotüpiseerimistestid (Illumina, San Diego, CA)., USA), KASPar SNP genotüpiseerimissüsteem (LGC Genomics, Hoddesdon, Suurbritannia) ja Sangeri sekveneerimine. Uuringu 3 jaoks eraldati DNA perifeersest verest FlexiGene DNA komplektiga (Qiagen) või süljest Oragene DNA isekogumiskomplektidega (DNA Genotek, Ottawa, Kanada) ja genotüpiseerimiseks viidi läbi KASPar SNP genotüpiseerimissüsteem (Garcia-Donas). et al., 2011).

Kõiki genotüüpe nimetati testi tootjate juhiste järgi. Genotüpiseerimise kvaliteeti kinnitas kõne kiirus, klastrite proovitükkide käsitsi uurimine, kooskõla varem teatatud alleelisagedustega ja Hardy – Weinbergi proportsioonide kontrollimine enesest teada andnud mitte-hispaanlastest valgete patsientide ja isetehtud Ida-Aasia patsientide seas.

Statistiline analüüs

Uuringus 1 (avastusanalüüs), vastavalt Motzer jt (1999, 2002) ja Heng jt (2009), hinnati algtaseme faktoreid esmalt individuaalselt OS-iga seostamiseks, kasutades selleks ühevariatiivset Coxi proportsionaalse ohu mudelit, ja seejärel hinnati mitme muutujaga järkjärgulise mudeli abil valik (mudeli sisenemiseks edasisuunaline valik P ≤0, 1 juures ja tagasiulatuv valik P ≤0, 05 mudelisse püsimiseks) (tabel 2). Iga SNP-d testiti OS-iga seotuse osas, kasutades mitmevariatiivset Coxi mudelit, eeldades aditiivset geneetilist mudelit ja kohandades astmelise mudeli valimisega tuvastatud lähtetegurite suhtes. SNP-sid, millel oli nominaalne olulisus ( P ≤0, 05 ilma testitud SNP-de arvu kohandamata), kaaluti uuringus 2 hindamiseks.

Täissuuruses tabel

Uuringutes 2 ja 3 (vastavalt kavandatud ja post hoc kinnitusanalüüsid) kontrolliti SNP-de seost OS-iga, kasutades mitmevariatiivset Coxi mudelit, eeldades aditiivset geneetilist mudelit. Uuringus 2 kohandati analüüsid samade lähtetaseme kovariaatide osas nagu uuringus 1, lisaks esivanemate põhikomponendid, et neid kohandada vastavalt elanikkonna struktuurile (Price et al, 2006). Uuringus 3 kohandati analüüse vastavalt Memorial Sloan-Kettering Cancer Centeri (MSKCC) riskiskoorile ja soole vastavalt eelnevalt kirjeldatule (Garcia-Donas jt, 2011). Paralleelselt seostati SNP-sid, mis olid nominaalselt märkimisväärselt seotud ( P ≤0, 05) kas PFS-i või parima reageeringuga, nagu on varem öeldud (Xu jt, 2011), seotuse osas kas PFS-i või parima vastusega 2. uuringus. Kõik 2. uuringu analüüsid viidi eraldi läbi nii pazopaniibiga kui ka sunitiniibiga ravitud patsientidel ning kõigi patsientide kombineeritud analüüsis (koos täiendava kovariatiivse kohandamisega raviks). Esitati kahepoolsed P väärtused ja patsiendid, kellel puudusid lähteolukorra kovariaadid või puuduvad genotüübid, jäeti analüüside kaupa uuringust välja.

Loodusliku logi ohu suhte (HR) hinnangud mitme variatiivse Coxi mudeli analüüsi jaoks uuringus 1, uuringu 2 kahest uuringurühmast ja uuringust 3 ühendati, kasutades pöördvariandiga kaalutud metaanalüüsi, eeldades fikseeritud efekte ja lisaainet geneetiline mudel. Mõjude heterogeensust hinnati heterogeensuse I 2 indeksi ja Cochrani Q statistika abil. Metaanalüüsi jaoks määrati konservatiivne olulisuse künnis, kasutades Bonferroni korrektsiooni kõigi ainult avastuste ja avastuste jaoks pluss-kinnitusanalüüside jaoks (27 SNP-d x 4 järjestikust analüüsi suureneva kumulatiivse valimi suurusega; lävi 0, 05 / 27/4) = 4, 6 × 10 −4 ). Statistilised analüüsid viidi läbi R süsteemi abil (Free Software Foundation, Boston, MA, USA), versioon 3.0.1.

Tulemused

Analüüsisime andmeid 1059 kaugelearenenud / metastaatilise RCC-ga patsiendi kohta: uuringus 1 oli 241 patsopaniibiga ravitud patsienti (avastus); Uuringus 2 374 pazopaniibiga ja 355 sunitiniibiga ravitud patsienti (eelplaanitud kinnitus); 89 uuringus 3 sunitiniibiga ravitud patsienti ( post hoc kinnitus). Kõigis kolmes andmekogumis oli demograafiliste ja algtaseme kliiniliste tunnuste osas teatav heterogeensus (tabel 1). Samamoodi oli OS-i uuringute vahel tagasihoidlik erinevus (tabel 1); see peegeldab tõenäoliselt erinevusi algtaseme karakteristikutes, kuna uuringus 2 ei olnud pazopaniibi ja sunitiniibiga ravitud patsientide OS-is olulisi erinevusi (Motzer jt, 2013).

Tabelis 2 on toodud uuringus 1 (avastus) hinnatud lähtetegurid. Vilets / keskmine MSKCC riskiskoor, halb idapoolse kooperatiivse onkoloogiagrupi (ECOG) tulemuslikkuse seisund, madal hemoglobiinisisaldus, kõrge laktaatdehüdrogenaasi sisaldus, kõrge neutrofiilide arv, suurenenud haiguskohtade arv, lühem aeg esialgsest diagnoosimisest ja madal kehamassiindeks olid olulisel määral seotud halb OS ühesuunalistes analüüsides. Mitmemõõtmelise astmelise mudeli valimine tuvastas ECOG staatuse, neutrofiilide arvu, haiguskohtade arvu, aja alates esmasest diagnoosimisest ja kehamassiindeksi, mis olid OS-iga märkimisväärselt seotud ( P ≤0, 05, tabel 2). Nende viie lähteteguri suhtes kohandatud analüüsides seostati 27-st uuritud SNP-st viit OS-iga P ≤0, 05 avastusuuringus 1 (tabel 3). Kuigi pärast 27 uuritud SNiP kohandamist ei olnud ükski seos oluline, oli assotsiatsioonide arv P ≤0, 05 korral suurem kui juhuslikult oodata osutus ja seetõttu püstitasime hüpoteesi, et mõnda neist seostest võib kinnitada suurem sõltumatu andmekogum. Välja arvatud SNP, kus variandi genotüüpi kandis ainult kaks patsienti, analüüsiti täiendavalt nelja SNP-d.

Täissuuruses tabel

Hüpoteesime, et kaugelearenenud RCC-ga patsientide korral võib geneetiline toime OS-ile olla sama klassiga angiogeneesi inhibiitorite (st pazopaniibi ja sunitiniibi) korral sarnane. Seetõttu testisime avastuse järelkontrolliks nelja SNP-d nii uuringu 2 pazopaniibi kui ka sunitiniibi rühmas. Uuringus 2 osalenud kõigi patsientide analüüsil, kohandatuna saadud ravile, seostati kaks IL8 SNP-d OS-iga P juures ≤0, 05 (rs1126647, joonis 1A; rs4073, lisajoonis S1). Nende kahe IL8 SNP genotüübid olid üksteisega tugevalt korrelatsioonis (uuring 1 r 2 = 0, 79; P <0, 0001), kusjuures rs1126647 (IL8 2767A> T) näitas tugevamat seost nii uuringus 1 kui ka uuringus 2. Seetõttu keskendusime sellele SNiP tulemuste üksikasjaliku kirjelduse jaoks. Arvestades sunitiniibiga ravitud patsientide kaasamist uuringusse 2, kuid mitte uuringusse 1, ja puuduvad muud kättesaadavad geneetilised andmed pazopaniibiga ravitud kaugelearenenud RCC-ga patsientide kohta, otsisime täiendavat kinnitust rs1126647 seotusele uuringus 3.

Image

Üldine elulemus Kaplan – Meieri kõverad patsientide iga IL8 2767A> T (rs1126647) genotüübi järgi. ( A ) Pazopaniibiga ravitud patsiendid avastusuuringus 1 (NCT00334282 ja NCT00387764): 241 patsiendist 223-l olid IL8 genotüübi andmed ja nad kaasati sellesse graafikusse (sealhulgas 37 patsienti, kellel puudusid andmed lähtetegurite kohta). Ülejäänud 18 patsiendil puudusid genotüübi andmed. ( B ) Pazopaniibi või sunitiniibiga ravitud patsiendid kinnitusuuringus 2 (pärit COMPARZ-ist): 729-st patsiendist 719-l olid IL8 genotüübi andmed ja need kanti sellesse graafikusse (sealhulgas 29 patsienti, kellel puudusid andmed lähtetegurite kohta). Kümnel patsiendil puudusid genotüübi andmed. ( C ) Sunitiniibiga ravitud patsiendid kinnitusuuringus 3 (SOGUG uuring): 89 patsiendil 88-l olid IL8 genotüübi andmed ja nad olid sellesse graafikusse kaasatud; ühel patsiendil puudusid genotüübi andmed. Kõverad näitavad patsientide osakaalu igas genotüübi rühmas, kes elasid ( y- telg) vs aega kuudes ( x- telg). Püsivad ellujäämiskõverate ribad näitavad tsenseeritud vaatlusi. HR-d korrigeeriti kovariaatide suhtes, võrreldes iga variandi genotüüpi (AT või TT) võrdlusgenotüübiga (AA). AA, võrdlusgenotüüp; AT, heterosügootide genotüübi variant; TT, variant homosügoot genotüüp.

Täissuuruses pilt

Uuringus 1 (pazopaniibiga töödeldud, N = 241) seostati rs1126647 oluliselt OS-iga ( N = 186; 125 sündmust; P = 0, 007, alleeli kohta HR = 1, 45, 95% usaldusvahemik (CI): 1, 11–1, 91; 18 patsientidel puudusid genotüübi andmed ja 37 patsiendil puudusid andmed lähtetegurite kohta) (tabel 3, joonis 2). Efekti suuruse hinnang oli sarnane, kui algtaseme faktoreid ei kohandatud ( N = 223; 148 sündmust; P = 0, 003, alleeli kohta HR = 1, 44, 95% CI: 1, 13–1, 83) (joonis 1A).

Image

Kolme sõltumatu uuringu IL8 rs1126647 polümorfismi ja OS-i vaheliste metaanalüüsi seoste tulemuste metsatükk (koos kinnitusuuringuga 2 jagati pazopaniibi- ja sunitiniibiga töödeldud alarühmadesse). HR oli T-alleeli variandi kohta võrrelduna A-referentsi alleeliga, kasutades aditiivset geneetilist mudelit.

Täissuuruses pilt

Uuringus 2 (pazopaniibiga või sunitiniibiga ravitud, N = 729) seostati rs1126647 oluliselt OS-iga ( N = 690; 287 sündmust; P = 0, 018, HR = 1, 23, 95% CI: 1, 04–1, 46, kohandades raviga) ; 10 patsiendil puudusid andmed genotüübi kohta ja 29 patsiendil puudusid andmed lähtetegurite kohta). Efekti suuruse hinnang oli sarnane, kui algtaseme faktoreid ei kohandatud ( N = 719; 299 sündmust; P = 0, 014, HR = 1, 24, 95% CI: 1, 04–1, 46) (joonis 1B). Rs1126647 ja OS vahelise seose HR-id ei olnud pazopaniibiga ravitud patsientide ( N = 353; 146 juhtu; P = 0, 53, HR = 1, 08, 95% CI: 0, 84–1, 40) ja sunitiniibiga ravitud patsientide ( N = 337) vahel olulised. ; 141 sündmust; P = 0, 008, HR = 1, 39, 95% CI: 1, 09–1, 77) uuringus 2 (joonis 2), kattuvate CI-dega (joonis 3) ja ravi interaktsiooniefekti järgi polnud olulist genotüüpi ( P = 0, 23). Nominaalselt olulise seose puudumine pazopaniibiga ravitud patsientidel uuringus 2 ( P = 0, 53) välistab nende tulemuste sirgjoonelise tõlgendamise, mida me arutame edasi.

Image

Üldine elulemus (OS) Kaplan – Meieri kõverad IL8 2767A> T (rs1126647) genotüübi osas kinnitusuuringus 2 (ettevõttelt COMPARZ) patsientide ( A ), kes said pazopaniibiga ravitud, ja ( B ), sunitiniibiga ravitud patsientide jaoks. 729-st patsiendist 719-l olid IL8 genotüübi andmed ja need kanti sellesse graafikku (sealhulgas 29 patsienti, kellel puudusid andmed algtaseme tegurite kohta). Kümnel patsiendil puudusid genotüübi andmed. AA, võrdlusgenotüüp; AT, heterosügootide genotüübi variant; TT, variant homosügoot genotüüp.

Täissuuruses pilt

Uuringus 3 (sunitiniibiga ravitud, N = 89) täheldati olulist seost rs1126647 ja OS vahel, millel oli sarnane toime suurus ( N = 88; 50 sündmust; P = 0, 034, HR = 1, 62, 95% CI: 1, 04– 2, 54; ühel patsiendil puudusid genotüübi andmed) (joonised 1C ja 2).

Kõigi kolme uuringu tulemuste metaanalüüs näitas üldiselt olulist seost IL8 rs1126647 genotüübi ja OS-i vahel ( P = 8, 8 × 10 −5, HR = 1, 32 T-alleeli kohta, 95% CI: 1, 15–1, 52) (joonis 2), mis oli on oluline pärast Bonferroni korrektsiooni kõigi ainult avastuste ja avastuste plussi kinnitamise analüüside korral, mida oleks võinud olemasolevate andmete põhjal läbi viia (lävi P ≤ 4, 6 × 10 −4 ). Uuringute vahel ei olnud geneetilise efekti suuruses märkimisväärset heterogeensust (I 2 = 19%, Cochrani Q = 3, 73, 3 vabadusastet, P = 0, 29).

Meie varasemad RCC kliiniliste uuringute farmakokineetilised analüüsid pazopaniibiga (kasutades uuringu 1 andmeid ja täiendavat kliinilist uuringut, millel ei olnud OS-i andmeid) näitasid, et IL8 ja HIF1A geenide kolm SNiP võivad olla seotud PFS-iga ja viis SNP-d HIF1A, NR1I2 ja VEGFA geene võib seostada parima vastusega (Xu jt, 2011). Ükski neist SNP-dest ei näidanud nominaalselt olulist seost ( P ≤0, 05) ei PFS-iga ega parimat vastust järelkontrollides pazopaniibiga ravitud patsientide alarühmas uuringust 2, kuid IL8 SNP-d olid nõrgalt seotud PFS-iga sunitiniibiga ravitud patsientidel. .

Arutelu

Kaugelearenenud / metastaatilise RCC raviks on saadaval mitmeid angiogeneesivastaseid aineid. Siiski on saadaval vähe usaldusväärseid ravitulemuste ennustajaid. Ainsad väliselt kinnitatud mudelid on MSKCC või rahvusvahelise metastaatilise neerurakkude kartsinoomi andmebaasi konsortsiumi (IMDC) kriteeriumid, mis hõlmavad kliinilisi lähtetegureid patsientide jaotamiseks riskipiirkondadesse erinevate prognoosidega (Motzer jt, 2002; Heng jt, 2013). Seetõttu on kasvav huvi valdkonna vastu ravieelsete demograafiliste ja kliiniliste tegurite, seerumi / koe biomarkerite ja iduliini geneetiliste markerite uurimise vastu, mis on potentsiaalselt seotud efektiivsuse lõpp-punktidega. Kasutades kolme sõltumatu andmekogumi 1059 patsiendi andmeid, teatame, et IL8 rs1126647 on seotud OS-ga pazopaniibi või sunitiniibiga ravitud kaugelearenenud RCC-ga patsientidel. Ehkki variandi IL8 genotüüpi (TT) seostati lühema OS-iga kui teistel genotüüpidel, oli pazopaniibi või sunitiniibiga ravimisel kõigil genotüübi alarühmadel ellujäämise kasu. Näiteks mediaan OS oli 21, 4–23, 7 kuud TT genotüübiga patsientide korral ja 27, 8–35, 5 kuud teiste COMPARZi genotüüpide korral (joonis 3), mis kõik olid märkimisväärselt paranenud võrreldes varasema elulemuse andmetega kaugelearenenud RCC korral, kui tsütokiinid olid peamiseks raviks (keskmine elulemus 13 kuud) (Motzer et al, 2000). Kuna OS-i eeliste suurusjärk varieerub sõltuvalt IL8 genotüübist, võiks tulevikus uute ravimeetodite kättesaadavuse korral uurida alternatiivseid järjestuse määramise või genotüpiseerimisel põhinevaid kombineeritud ravistrateegiaid. Lisaks võiks IL8 genotüübi andmed lisada prognostilisse mudelisse, näiteks olemasolevasse IMDC mudelisse, et parandada patsientide kliiniliste tulemuste prognoosimist (Heng et al, 2013).

Progressioonivaba elulemust on mõnes onkoloogia kliinilises uuringus kasutatud esmase tulemusnäitajana ja seda on mõnes keskkonnas peetud OS-i vastuvõetavaks asendusraviks (Shea jt, 2013; Bria jt, 2015). Me suutsime näidata IL8 rs1126647 seost OS-ga, kuid mitte PFS-iga. Sihtotstarbelise ravi mõjuga seotud surgaatsus ei pea aga tähendama, et geneetiliste erinevuste mõju puudutab surrogaatlust, millel võib olla erinev toimemehhanism (id) (Fleming ja DeMets, 1996). See suurendab võimalust, et IL8 variante võib seostada OS-iga sõltumata ravist.

Nagu paljude vähiravimeetodite puhul, on ka angiogeneesivastase ravi eelis metastaatilise haiguse korral sageli mööduv ning resistentsuse mehhanismide kindlakstegemiseks on tehtud pidevaid otsinguid. Ehkki angiogeneesi inhibiitorite suhtes selgelt väljakujunenud resistentsuse mehhanismide kliinilised näited on piiratud, on rakukultuuri ja hiiremudeli uuringute tulemused näidanud, et alternatiivsete või üleliigsete signaalimisradade aktiveerimine võib olla üheks selliseks mehhanismiks (Mizukami et al., 2005; Huang et al., 2010). ). IL8 valgul on mitogeensed ja angiogeensed omadused (Koch jt, 1992) ning ILC vahendatud angiogenees tuvastati RCC hiiremudelites sunitiniibi suhtes resistentsuse peamise kompenseeriva mehhanismina (Huang et al, 2010). Selles uuringus hinnatud IL8 variandi alleelid on varem tõestatud seotud suurenenud geeniekspressiooniga (Hacking et al, 2004). IL8 üleekspressioon on korrelatsioonis tuumori staadiumi, haiguse progresseerumise ja kordumisega erinevate vähivormide korral (Yuan jt, 2005), samuti halvema prognoosiga lokaliseeritud RCC-s (Rini jt, 2010). Pazopaniibi või sunitiniibi saanud patsientidel seostati kõrge seerumi IL8 kontsentratsiooni algtasemel lühema PFS-i ja / või OS-iga, mis viitab sellele, et seerumi IL8 kontsentratsioon võib olla metastaatilise RCC prognostiline või ennustav tegur (Liu jt, 2011; Tran jt, 2012; Harmon jt, 2014). Seetõttu võiks spekuleerida, et kõrge ekspressiooniga IL8 variante kandvatel patsientidel võivad olla agressiivsemad kasvajad ja seega vähenenud ellujäämine võrreldes madala ekspressioonitasemega genotüüpidega. Võib olla mõistlik pidada IL8 blokaadi selle patsiendi alamhulga edaspidises ravimite väljatöötamisel potentsiaalseks terapeutiliseks sihtmärgiks.

Farmakogeneetilisi uuringuid takistavad sageli väikesed valimi suurused ja valideerimisuuringute piiratud kättesaadavus abikõlblikkuse kriteeriumide ja raviskeemiga, mis on sarnased avastusuuringule. Käesoleva uuringu tugevused hõlmavad hüpoteesipõhist lähenemist suhteliselt suure valimi suurusega uuringus, ühe avastuse ja kahe kinnitava andmekogumi olemasolu ning üksikasjalikke andmeid patsiendi lähtetaseme kohta. Idujoone DNA proovide eeldatav kogumine pazopaniibi kliiniliste uuringute ajal võimaldas hinnata geneetiliste markerite mõju kliinilisele vastusele. Meie tõendid seose kohta OS-i ja IL8-ga rs1126647 patsientidel, kes saavad RCP-d pazopaniibi ja sunitiniibiga ravitud patsientide kohta, põhinevad kõigi selle uuringu jaoks saadaolevate andmete kombineeritud analüüsil. On selge, et neid andmeid koguti etappide kaupa ja 3. uuringu andmete kaasamine meie analüüsi oli post hoc . Sellegipoolest jääb kõigil olemasolevatel andmetel põhinev seotus tugevaks ( P = 8, 8 × 10 –5 ) pärast konservatiivset mitmekordse testimise parandust, mis arvestab andmete kogumise etappide arvu ja ka SNiP-de koguarvu, mida oleks võinud järgitakse neid etappe (lävi P ≤ 4, 6 × 10 −4 ). IL-8 rs1126647 seost tõenditega patsientide puhul, keda ravitakse kas pazopaniibi või sunitiniibiga, toetavad raviga seotud spetsiifiliste meta-analüüside olulised kattuvad 95% usaldusvahemikud (pazopaniibi 95% CI: 1, 03–1, 50, sunitiniibi 95% CI: 1, 16–1, 78) ( Joonis 2). Kuid seos OS-i ja IL8 rs1126647 vahel RCC-ga patsientidel nõuab edasistes sõltumatutes uuringutes heauskselt perspektiivset valideerimist.

Kokkuvõtteks võib öelda, et käesoleva uuringu andmed viitavad sellele, et variaabel-alleelid (seotud kõrge ekspressiooniga) IL8 geenis on seotud RCC-ga patsientide kehvema ellujäämistulemusega, kui nad on saanud pazopaniibi või sunitiniibi. Need leiud pakuvad täiendavat teaduslikku teavet kaugelearenenud RCC prognoosimisest pärast angiogeneesivastast ravi ja võivad edendada meie mõtlemist uute ravimeetodite väljatöötamisel.

Täiendav teave

Wordi dokumendid

  1. 1

    Täiendav teave

Piltfailid

  1. 1

    Täiendav joonis 1A

  2. 2

    Täiendav joonis 1B

    Lisateave on lisatud sellele ajakirjale British Journal of Cancer veebisaidil (//www.nature.com/bjc)