Suurtes annustes keemiaravi, millele järgneb autoloogne siirdamine, võib ületada myc / bcl2 koekspressiooniga difuussete suurte b-rakuliste lümfoomide patsientide halva prognoosi | verevähi ajakiri

Suurtes annustes keemiaravi, millele järgneb autoloogne siirdamine, võib ületada myc / bcl2 koekspressiooniga difuussete suurte b-rakuliste lümfoomide patsientide halva prognoosi | verevähi ajakiri

Anonim

Õppeained

  • B-rakuline lümfoom
  • Selle artikli Erratum avaldati 17. märtsil 2017

MYC ja BCL2 samaaegne ekspressioon immunohistokeemias (IHC) ('kahekordne ekspresser') on viimasel ajal kujunemas kui üks tugevamaid ja ebasoodsamaid prognostilisi tegureid difuusse suure B-raku lümfoomi (DLBCL) korral. 1, 2, 3, 4, 5 Sellegipoolest võis vanemate patsientide suurem levimus koos seosega DLBCL topeltekspressori ja kõrgema vanuse vahel olla potentsiaalne segane tegur, mis mõjutab kõigi nende uuringute järeldusi. Tegelikult on vanematel DLBCL-ga patsientidel tavaliselt halvem tulemus, kuna kõrvaltoimete oht on suurem ja raskused suurtes annustes tehtavate päästeravi teostamisel. 6 Seda potentsiaalset vanusepiirangut soovitas tungivalt hiljutine Saksamaa uuring, mis hõlmas diagnoosimisel ainult noori DLBCL-ga patsiente ja mis ei kinnitanud kahekordse ekspressiooni fenotüübi negatiivset prognostilist mõju pärast kaheksat tsüklit R-CHOEP-14 või järjestikust suurtes annustes ravi millele järgneb autoloogne tüvirakkude siirdamine (ASCT). 7 Seda lahknevat tulemust võib seletada kas MYC / BCL2 madalama prognoosilise tähtsusega noorte DLBCL-i patsientide seas ja intensiivse keemiaravi režiimide võimalusega ületada MYC / BCL2 koekspressiooni negatiivset prognostilist väärtust. Nende hüpoteeside uurimiseks analüüsisime MYC ja BCL2 koekspressiooni kliinilist mõju vastavalt 140 DLBCL patsiendi järjestikusele seeriale, 71 diagnoosimisel diagnoosimisel ja 69 esimese retsidiivi korral. Kõiki patsiente raviti intensiivse keemiaravi programmidega, mis olid suunatud ASCT lõplikule konsolideerimisele aastatel 2003–2015 Istituto Nazionale dei Tumori Milanos. Seitsekümmend üks varem ravimata DLBCL-ga patsienti (51%) raviti esimeses reas kõrge annusega järjestikuse keemiaraviga, mis oli integreeritud monoklonaalse antikeha rituksimabiga (R-HDS; lisajoonis S1). 8, 9 Selle intensiivse lähenemisviisi jaoks sobivus otsustati kas kõrge rahvusvahelise prognostilise indeksi (IPI) skoori või laiendatud sõlme- ja ekstranodaalhaiguse tõttu. Teise kohordi moodustasid 69 (49%) DLBCL-ga patsiendid, kellel oli esimene keemia immuunsuse langus pärast keemiaimmunoteraapia režiimi ja keda raviti intensiivsete päästeprogrammidega, sealhulgas 53 (77%) R-HDS-ravi saanud ja 16 (23%) CORAL-laadse raviga patsienti. (R-ICE / R-DHAP induktsioonkeemiaravina enne siirdamist). 10 Patsientide keskmine vanus oli 60 aastat (vahemik 30–76); 48 patsienti (34%) olid vanemad kui 60 aastat, kuid kõiki peeti sobivaks ja kõlblikuks intensiivseks keemiaravi ja siirdamise konsolideerimiseks. Kogu seeria keskmine jälgimisperiood oli 83 kuud (vahemik 2–200). Kõik patoloogilised parandused ja IHC värvimine viidi läbi vastavalt lisamaterjali ja meetodite ning lisatabeli S1 kirjeldusele. 11 Kõik statistilised analüüsid viidi läbi sobivate skriptide abil R-tarkvaras (www.r-project.org; Supplementary Material and Methods).

Terve patsientide grupi hulgas iseloomustas 78 (55, 7%) ja 65 (46, 4%) patsienti vastavalt BCL2 ja MYC positiivsus IHC suhtes; 38 (27, 1%) klassifitseeriti DLBCL topeltekspressoriks. DLBCL-iga tõelise „topeltlöögitaoliste” patsientide tuvastamiseks viidi FISH analüüs läbi ainult 52/65 (80%) MYC IHC-positiivse patsiendi korral. MYC ümberkorraldusi tuvastati 8/52 (15%) patsiendil ja ainult üks neist kandis ka BCL2 ümberkorraldamist, mida liigitati „topeltlöögiks“ DLBCL. 1, 2, 3, 4, 5, 12 Kui välja arvata Ida-Kooperatiivse Onkoloogia Rühma (ECOG) skoor 2 patsientide pisut suurem esinemissagedus mitte-topelt ekspressiivsete patsientide seas, siis kahe rühma vahel muid olulisi kliinilisi erinevusi ei täheldatud (tabel 1 ). Üldine ravivastuse määr suurte annustega ravimisel oli 67% ( n = 94) ja 59% ( n = 82) kõigist patsientidest siirdati vastavalt raviprogrammile. Neist 68 (82%) oli siirdamise ajal kroonilises seisundis. Viiskümmend kaheksa (41%) patsienti ei saanud kavandatud ASCT-d refraktaarse haiguse ( n = 47, 33%), kehva mobilisatsiooni ( n = 3; 2%), samaaegsete infektsioonide ja / või toksiliste komplikatsioonide ( n = 7; 4, 3%) või patsiendi eelistus ( n = 1; 0, 7%). Topeltekspressoriga patsiendid ei näidanud suuremat levimust patsientide hulgas, kellele siirdamist ei tehtud, arvestades kõiki patsiente ning eraldi naiivseid ja retsidiivseid seeriat (tabel 1). Müeloablatiivsed konditsioneerimisskeemid olid kõrgete annustega keemiaravi skeemid vastavalt 63 patsiendil (77%) ja kõrge annusega 90Y-Ibritumomab tiiuksetaaniga (19%). 13 Välja arvatud vanem vanus ja ECOG skoor 2, ei täheldatud kahe rühma vahel kliinilisi ja tulemuste erinevusi (lisatabel S2).

Täissuuruses tabel

5-aastase sündmustevaba üldine elulemus (EFS) ja üldine elulemus (OS) olid vastavalt 47, 2% (95% CI, 42, 8–51, 6%) ja 63, 9% (95% CI, 59, 5–68, 3%). Terves kohordis näitasid topelt ekspresseerivad patsiendid sarnast 5-aastast EFS-i (42, 4% (95% CI, 34–50, 8%) vs 49, 1 (95% CI, 44–54, 2%)) ja OS (55, 9% (95% CI)), 46, 7–65, 1%) vs 66, 4% (95% CI, 64, 4–71, 4%)) teistele patsientidele (joonised 1a ja b). Keskendudes vanematele kui 60-aastastele patsientidele, ei mõjutanud MYC / BCL2 koekspressioon EFS-i ega OS-i (andmeid pole näidatud).

Image

Kaplan – Meieri hinnangulised EFS ( a, c, e ) ja OS ( b, d, f ) kõverad vastavalt MYC / BCL2 koekspressioonile, arvestades kõiki ( a, b ), naiivseid ( c, d ) ja retsidiivi / tulekindlat ( e, f ) DLBCL patsiendid.

Täissuuruses pilt

71 naiivses DLBCL-is olid 5-aastased EFS ja OS vastavalt 65, 2% (CI 95%, 59, 4–71%) ja 83, 5% (CI 95%, 78, 7–88, 3%). IPI skoor> 2 ja ECOG skoor 2 seostati kõrgema relapsi riskiga ja lühema EFS-iga (vastavalt P <0, 0001 ja P = 0, 05). OS-i mõjutas ainult ECOG skoor 2 ( P = 0, 04). MYC ja BCL2 hälbiv ekspressioon täheldati IHC-l vastavalt 31 (43, 6%) ja 37 (52, 1%) patsiendil. Nende hulgas 20 (28%) iseloomustas BCL2 ja MYC koekspressiooni. Hans COO klassifikatsioon, Ki-67 ekspressioon, ühekordne MYC ja BCL2 ekspressioon ei olnud halvema tulemusega seotud. Seevastu seostati MYC / BCL2 koekspressioon 5-aastase EFS-i halvema trendiga võrreldes teiste kohordi patsientidega (49, 4% (95% CI, 37, 7–61, 5%) vs 71, 5% (95% CI, 65–78%); P = 0, 06) (joonis 1c). See kõrgem retsidiivide risk ei mõjutanud lõplikku 5-aastast OS-i (76, 7 (95% CI, 66, 4–87) vs 83, 4 (78–88, 8)) (joonis 1d). Mitmemõõtmelise analüüsi abil säilitas ainult MYC / BCL2 koekspressioon sõltumatu prognostilise võime EFS-i, kuid mitte OS-i jaoks (täiendav tabel S3).

Teises uuringu kohordis osales 69 DLBCL-ga patsienti esimesel retsidiivil pärast rituksimabi sisaldavate režiimide kasutamist (R-CHOP 53 (77%) ja muid raviskeeme 16 (23%)). Kolmkümmend (43%) patsienti reageerisid suurtes annustes päästvale ravile ja 27 (90%) patsiendile siirdati. MYC ja BCL2 hälbivat ekspressiooni IHC poolt täheldati vastavalt 34 (49%) ja 41 (59%) patsiendil. Nende hulgas 18 (26%) iseloomustas BCL2 ja MYC koekspressiooni. Üldiselt olid 5-aastase EFS-i retsidiivide kohort vastavalt 28, 8% (95% CI, 21, 9–33, 7%) ja 39, 6% (95% CI, 32, 6–46, 6%). Patsientidel, kellel oli retsidiiv 1 aasta jooksul esimesest reast, seostati 5-aastase EFS-iga oluliselt halvema tulemusega (15, 5% (95% IC 9, 9–21, 1%) vs 62, 2% (95% IC, 49, 6–74, 8%); P = 0, 0008) ja OS (24, 3% (95% IC 17–31, 6%) vs 73, 6% (95% IC, 69, 6–87, 6%); P = 0, 001; lisajoonis S2). Need tulemused kinnitasid seda, mida CORAL-uuringus varem kirjeldati, ja viitavad sellele, et standardsed suurtes annustes kasutatavad päästeravi võivad varase retsidiiviga patsientide puhul olla ebaefektiivsed. 10 Ainus muu muutuja, mis oli seotud esimese retsidiivi halvema tulemusega EFS-i ja OS-i osas, oli sites2-saitide ekstranodaalne kaasamine (vastavalt P = 0, 01 ja P = 0, 002). Kõrge laktaatdehüdrogenaasi (LDH) tase oli seotud madalama EFS-iga, kuid mitte OS-iga. Vastupidiselt seostati ECOG skoor 2 ja mahuka esinemisega vähenenud elulemus (vastavalt P = 0, 02 ja P = 0, 04). Kõigil testitud IHC-markeritel puudus kliiniline prognoos OS-i ja EFS-i osas. Täpsemalt, kahe ekspressiooniga patsientidel ei olnud 5-aastase EFS-i osas teiste patsientidega võrreldes olulist erinevust (37, 5% (95% IC, 25, 8–49, 2%) vs 27, 5% (95% IC, 21–34%), P = 0, 5) ja 5-aastane OS (20, 5% (95% IC, 4, 6–36, 4%) vs 39, 4% (95% IC, 31, 2–47, 6%), P = 0, 8) (joonised 1e ja f). Mitmemõõtmelises analüüsis oli retsidiiv 1 aasta jooksul pärast esmavaliku ravi ainus muutuja, mis säilitas EFSi ja OS-i sõltumatuse (täiendav tabel S4).

Selle uuringu tulemused viitavad üldiselt sellele, et standardne suurtes annustes ravi ja siirdamise lõplik konsolideerimine võib kaotada kehva prognostilise väärtuse, mis on seotud MYC / BCL2 ekspressiooniga noorte ja / või sobivate DLBCL patsientide seas nii esimese rea kui ka esimese retsidiivi korral. Ootuspäraselt olid siirdatud ja mitte siirdatud patsientide kliinilised tulemused oluliselt erinevad, kuid MYC / BCL2 koekspressioon seda ei mõjutanud (lisajoonis S3). See viitab sellele, et MYC / BCL2 koekspressioon ei ole otseselt seotud tulekindluse ja intensiivse päästeravi vastupanuvõimega

Ehkki IHY-s on MYC positiivsuse 40% piir, on topeltekspresseerivate patsientide määratlemiseks kasutatud 14 erinevat BCL2 piiri. 1, 4 Sel põhjusel korrati kõiki ülalkirjeldatud analüüse, kasutades alternatiivset BCL2 piiri, mida on kirjeldanud Johnson et al. (~ 50%), 4 ja kõik tulemused kinnitati (andmeid pole näidatud).

Meie seeriatest leiti, et võrreldes teiste seeriatega oli topeltlöögist tingitud DLBCL-iga patsientide arv märkimisväärselt madalam. 1, 2, 3, 4, 5, 7, 12 Selle lahknevuse põhjuseks võib olla piiratud seeria suurus ja topeltlöögitud DLBCL teadaolev madal levimus noorte patsientide seas. 1, 3, 4, 12, 15 Sel põhjusel ei saa meie järeldused selle eristuva ja agressiivse bioloogilise üksuse suhtes kohaldada.

Uute ravimite edasine lisamine esmavaliku raviskeemidesse võib parandada intensiivse keemiaravi režiimide, näiteks R-HDS programmi tõhusust ja ohutust, parandades seega lõpptulemust.

Täiendav teave

Wordi dokumendid

  1. 1

    Täiendav teave

  2. 2

    1. lisa tabel

  3. 3

    2. tabel

  4. 4

    Lisalaud 3

  5. 5

    Lisalaud 4