Kaugel, kaugel | loodusülevaated immunoloogiast

Kaugel, kaugel | loodusülevaated immunoloogiast

Anonim

Õppeained

  • B-rakuline lümfoom
  • Klassilüliti rekombinatsioon
  • Onkogenees
  • VDJ rekombinatsioon

Image

Immunoglobuliini raske ahela ( Igh ) lookust ja Myc hõlmavad translokatsioonid on onkogeensed, kuid nende sulandigeenide transkriptsiooni aktiveerimisega seotud elemendid pole lahendatud. Gostissa jt . on hiiremudeleid kasutanud selleks, et näidata, et Igh 3 'regulatiivne piirkond ( Igh 3' RR) võib toimida pikkade vahemaade tagant, et aktiveerida ümberpaigutatud Myc transkriptsioon.

B-rakud laiendavad oma retseptori repertuaari Igh lookuse ümberkorraldamise abil, kasutades kahte mehhanismi: V (D) J rekombinatsioon B-rakkude arendamisel ja klassivahetuse rekombinatsioon küpsetes B-rakkudes. Neid ümberkorraldusi soodustavad kaks elementi: sisemine tugevdaja (iEμ) V (D) J rekombinatsioonis ja Igh 3′RR klassilüliti rekombinatsioonis ning mõlemad need järjestused on onkogeensed, kui need on MyG-ga sulandatud transgeensetes hiiremudelites. IEμ kustutatakse Igh - Myc translokatsioonide abil sageli, jättes ümberpaigutatud Myc geeni Igh 3′RR-st üle 200 kb ülesvoolu. Nendel juhtudel on Igh 3′RR vajalik lümfogeneesiks?

Selle küsimuse lahendamiseks kustutasid autorid Ig-3′RR B-rakulise lümfoomi hiiremudelitest. p53-defitsiitsetel hiirtel, kes ekspresseerivad loxP- küljes Xrcc4 alleele, tekivad küpse B-raku lümfoomid, kui Xrcc4 inaktiveeritakse Cre rekombinaasi abil. Nendes hiirtes Igh - Myc translokatsioonid algatati klassivahetusega rekombinatsiooni teel ja autorid näitasid, et Igh 3′RR inaktiveerimine takistas küpse B-raku lümfoomide teket. P53 - / - Xrcc4 - / - B-rakulistes lümfoomides tuvastatud Igh - Myc sulandid hõlmasid Igh lookust alati terve Igh 3′RR-ga. Lisaks ei mõjutanud Igh 3′RR inaktiveerimine normaalsetes B-raku eellasrakkudes V (D) J rekombinatsioonist põhjustatud Igh - Myc translokatsioonide sagedust. Seetõttu järeldavad autorid, et küpse B-raku Igh - Myc- indutseeritud lümfogeneesi korral on Igh 3′RR vajalik pärast klassilüliti rekombinatsiooni, kuna see suudab aktiveerida ümberpaigutatud Myc geene pikkade vahemaade tagant. Samuti viitavad nad sellele, et see regulatoorne element võib olla seotud pro-B-rakkude kasvajatega, milles iEμ on inaktiveeritud. Järelikult on Igh 3′RR-i sihtimine potentsiaalne ravi teatud tüüpi B-rakulise lümfoomi korral.