Varajase ravi efektiivsus vastsündinute sõeluuringu käigus tuvastatud kobalamiini c haigusega patsientidel: 16-aastane kogemus | geneetika meditsiinis

Varajase ravi efektiivsus vastsündinute sõeluuringu käigus tuvastatud kobalamiini c haigusega patsientidel: 16-aastane kogemus | geneetika meditsiinis

Anonim

Õppeained

  • Kliiniline geneetika
  • Ainevahetushäired
  • Neonatoloogia
  • Toitumisteraapia

Abstraktne

Eesmärk:

Hoolimata vastsündinute sõeluuringute rakendamisest, on kobalamiini C haiguse (cblC) tulemused endiselt halvad. Ravi hüdroksükobalamiini ja betaiiniga kasutatakse laialdaselt, kuid toitumissoovitused on ainevahetuskeskuste vahel erinevad. Esitame pikaajalise analüüsi metaboolse kontrolli, dieedi ja tulemuste vahelise seose kohta cblC-ga patsientide rühmas.

Meetodid:

Lõpetasime retrospektiivse analüüsi 12-st cblC-ga patsiendist, kellele viidi ebanormaalsed NBS-i tulemused ja mida jälgiti meie keskuses aastatel 1999 kuni 2015.

Tulemused:

Patsientidest 87, 5% -l oli vaimupuue ja 75% -l retinopaatia; 16, 7% -l oli üks kerge atsidoosi episood. Ühelgi patsiendil ei ilmnenud olulist metaboolset dekompensatsiooni. Arengutulemused korreleerusid rohkem metaboolsete algsete kõrvalekalletega kui pikaajalise metaboolse kontrolliga. Suurenenud meditsiinilise toidu tarbimine tõi kaasa parema kontrolli, aga ka häiringud asendamatute aminohapete suhetes ja pea ümbermõõdu madalamates z- punktides. Me ei leidnud mingit seost dieedi ja kognitiivsete tulemuste vahel.

Järeldused:

Ehkki cblC-ga patsientide toitumisravi parandab metaboolset kontrolli, kogevad vähesed patsiendid metaboolset dekompensatsiooni sõltumata toitumisest. Suurenenud mittetäieliku valgu tarbimine ei ole seotud tulemuste paranemisega. Vaatamata ravi varasele alustamisele ja sõltumata kasutatavast toitumisstrateegiast on tulemused üldiselt halvad.

Genet Medi veebipõhine väljaanne 2. veebruar 2017

Sissejuhatus

Kombineeritud metüülmaloonne atsideemia ja hüperhomotsüsteineemia - kobalamiini C alatüüp (või kobalamiini C vaegus (cblC)) - on kõige tavalisem häire, mis hõlmab vitamiini B12 metabolismi. MMACHC geeni mutatsioonid põhjustavad nii adenosüülkobalamiini kui metüülmalonüül-CoA mutaasi kofaktori sünteesi halvenemist. metüülkobalamiin, metioniini süntaasi kofaktor.1 Nende vitamiini B12 aktiivsete vormide kaotamine põhjustab iseloomulikke biokeemilisi leide kõrgenenud seerumi homotsüsteiinitasemest koos sellega seotud metioniini madala sisalduse ja kõrgendatud metüülmaloonhappe (MMA) tasemega. 2, 3

CblC kliinilised tunnused on erinevad. Mõnedel patsientidel ilmneb varakult tekkiv fenotüüp, mis hõlmab emakasisese kasvu piiramist, millele järgnevad toitumisraskused, mikrotsefaalia, arengu hilinemine, krambid, retinopaatia, hemolüütiline ureemiline sündroom, tsütopeeniad ja neerupuudulikkus. 4, 5, 6, 7, 8 Nagu ka teistes metüülmaloonhappe atsideemia vormides, võivad tekkida atsidoos ja ägedad metaboolsed kriisid; üldiselt on cblC-ga patsientidel aga väiksem MMA ägeda dekompensatsiooni oht ja madalam MMA tase, võrreldes patsientidega, kellel on MMA klassikaline mutialatüüp . CblC hilisem vorm põhjustab neuroloogilisi ja trombemboolilisi tüsistusi. 9 Molekulaarsed testid on leidnud tõendeid genotüübi ja fenotüübi korrelatsioonide kohta, mis aitavad kaasa alguse vanuse ja kliinilise raskuse varieerumisele. 10

CblC vastsündinute skriinimist (NBS) kõrgendatud propionüülkarnitiini (C3) tuvastamise teel kuivatatud verelaikude mass-spektromeetrilisel analüüsil on USA-s laialdaselt rakendatud enam kui kümme aastat. Järeluuringud näitavad, et vaatamata varajasele tuvastamisele ja ravi kohesele alustamisele on tulemused endiselt kehvad. 11, 12 Haiguse silma- ja kognitiivseid ilminguid on eriti raske ära hoida. 5, 6, 8, 11, 12, 13 Ravi alustalaks on suure annusega lihasesisene hüdroksükobalamiin (OHCbl), mis võib alandada seerumi MMA ja homotsüsteiini taset ning tõsta seerumi metioniini taset. 14, 15 betaiini saab kasutada ka selleks, et suurendada homotsüsteiini metioniiniks remetüülimist. Mõnda patsienti ravitakse ka foolhappe, karnitiini, metioniini, valiiniga või muude toidulisanditega; nende sekkumiste tõhususe kohta on aga andmeid piiratud tulemuste kohta.

Mõned patsiendid saavad piimasegusid, mis sisaldavad vähe aminohappeid, mis on propionaadi prekursorid. See praktika on vaieldav, kuna enamikul cblC-ga patsientidel on MMA tase ainult kergelt tõusnud, võrreldes tasemega, mida täheldatakse propionaadi metabolismi teistes defektides. 16 Lisaks on cblC-ga patsientidel oht metioniini defitsiidiks, kuna nad ei suuda muuta homotsüsteiini metioniiniks. Kuna meditsiinilistes toitudes, milles puuduvad propiogeensed aminohapped, puudub metioniin, võib patsientidel esineda juba esineva metioniini puuduse ägenemine iatrogeenselt. Meditsiinitoidu hiljutine ristlõikeanalüüs 28 varajase algusega cblC-ga patsiendil tekitas muret, et mittetäielik valkude tarbimine võib põhjustada iatrogeenset metioniini defitsiiti ja hargnenud ahelaga aminohapete tasakaalustamatust, mis võib põhjustada pea nõrka kasvu ja mõjutada arengu tulemusi. 17

Selles töös anname ülevaate retrospektiivsest analüüsist meie 16-aastase kogemuse kohta NBS kaudu tuvastatud cblC patsientidega. Toetame eelnevalt teatatud läbilõikeuuringut 17, uurides toitumistegevuse, metaboolse kontrolli ja meie kohordi tulemuste vahelist pikisuhet. Lisaks tulemuste teatamisele patsientidele, kellel cblC on varakult avastatud ja ravitud, käsitleme ka järgmisi küsimusi:

  • 1. Kas on seost alg- või pikaajalise metaboliidi (MMA, homotsüsteiini ja metioniini) taseme ja neurokognitiivsete tulemuste vahel?

  • 2. Kas toidu valgu koostis (st loodusliku valgu tarbimine või mittetäielik valgu tarbimine) on korrelatsioonis pikaajalise metaboolse kontrolli, hargnenud ahelaga aminohapete tasakaalustamatuse või metioniini suhtelise defitsiidiga indiviidil aja jooksul?

  • 3. Kas dieedi pikaajaline valgu koostis mõjutab kasvu või neurokognitiivseid tulemusi?

Materjalid ja meetodid

Uuringupopulatsioon

Selles ühekeskuses retrospektiivses uuringus analüüsiti NBS-i abil tuvastatud ja Philadelphia lastehaiglas (CHOP) jälgitud 12 cblC-iga patsiendi kliinilisi tunnuseid, laboratoorseid väärtusi, juhtimist ja tulemusi. Selle uuringu kiitis heaks CHOP institutsionaalne läbivaatamisnõukogu.

Kaasamise kriteeriumide hulka kuulus sünnikuupäev 1. augustist 1999 kuni 31. detsembrini 2015 ja ebanormaalsete Pennsylvania (PA), New Jersey (NJ) või Delaware (DE) NBS tulemuste esinemine koos järgnevate biokeemiliste ja MMACHC molekulaarsete testidega, mis kinnitasid cblC diagnoosi. Kõigis kolmes olekus kasutatakse c3c esmase markerina C3. PA kasutab ka C3 / C2 ja C3 / C16 suhet. NBSi andmeid koguti 24–48 elutunnil ja tavaliselt edastati need 4–7 elupäeval.

Patsiendid jäeti välja, kui neil oli valepositiivne NBS-tulemus või kui neid ei olnud meie kliinikus viimase aasta jooksul hinnatud. Riiklikud sõeluuringulaborid suunavad meie keskusesse kõik meie geograafilises piirkonnas (idaosas PA, Lõuna- ja Kesk-NJ ning DE) sündinud vastsündinud, kelle NBS-i tulemus on ebanormaalne. Seetõttu on kaasatud kõik patsiendid, kellel on kinnitunud, et cblC on ebanormaalse NBS-tulemuse tõttu meie suunamispiirkonnas.

Metaboliitide taseme ja neurokognitiivsete tulemuste vahelise seose uurimine

Kõik meie asutuse metioniini, valiini, leutsiini, üldhomotsüsteiini ja MMA mõõtmised vaadati üle, et teha kindlaks kõige madalamad metioniini ja valiini tasemed ning homotsüsteiini ja MMA üldised tipud. Neid andmeid kasutati ka leutsiini ja metioniini ning leutsiini ja valiini suhte keskmise eluea metaboliitide taseme ning keskmiste ja piikide mõõtmiste arvutamiseks.

Osalejad läbisid üldise kognitiivse võimekuse, keele arengu, nägemis-motoorse integratsiooni / peenmotoorilise koordinatsiooni ja akadeemiliste saavutuste hindamiseks neuropsühholoogilise hindamise ning nende hooldajad täitsid küsimustikud, mille eesmärk oli hinnata adaptiivset funktsioneerimist (lisateave on veebis Lisateave meetodites ). Lisaks arvutati nii väikese prooviga neurodepressiooni tulemusi hõlmavate analüüside tegemiseks iga inimese üldine kahjustuste skoor, kasutades hinnatud neuropsühholoogiliste domeenide protsenti, mis olid tugevalt kahjustunud vahemikus (vähemalt 3 standardhälvet (SD) alla keskmise). .

Toiduvalgu koostise ja metaboolse kontrolli seose uurimine

Kliiniku märkustesse kantud mittetäieliku valgu (g / kg päevas) ja täisvalgu (RDA protsent) sisaldusega toitumisdokumendid vaadati üle kõigi patsientide osas, kes külastuse ajal on lähimad järgmistele vanustele: 2, 3, 6, 9, 12, 18 ja 24 kuud ning seejärel igal aastal (kuni viimase võimaliku külastuseni). Igal visiidil vaadati üle homotsüsteiini, MMA, leutsiini, valiini ja metioniini tase.

Toidu koostise ja tulemuste vahelise seose uurimine

Kõik katsealused, kellele tehti neuropsühholoogiline hinnang, jaotati kahjustuse astme järgi (tõsised versus mõõdukad või paremad) kahte rühma iga testitud valdkonna jaoks. Seejärel võrreldi nende kahe rühma keskmist täielikku ja mittetäielikku valgu tarbimist.

Statistiline analüüs

Kõigi statistiliste analüüside puhul peeti oluliseks P <0, 05. Tulemused on esitatud keskmisena (± SD). Kategooriliste andmete saamiseks kasutati kahepoolset Fisheri täpset testi. Pidevate muutujate jaoks kasutati kahepoolset paarimata t- testi. Muutujate vaheliste korrelatsioonide hindamiseks kasutati Pearsoni korrelatsioonikoefitsienti ja mitut lineaarset regressioonanalüüsi.

Neuropsühholoogiliste andmete statistiliseks analüüsimiseks testiti pidevaid sõltuvaid muutujaid normaalse jaotuse osas, kasutades nii Shapiro-Wilki normaalsuse teste kui ka normaalsuse graafikute visuaalset vaatlust väikese valimi suuruse tõttu. Primaarsed tulemuste muutujad, sealhulgas üldine kognitiivne võimekus (arvutatud vaimse vanuse põhjal kas Woodcock-Johnson III või Bayley-3 kronoloogilise vanuse mõõteriistadel), adaptiivne funktsioneerimine, keel ja visuaalsed-motoorsed oskused teisendati z- skoorideks ja võrreldi normatiivsete vanuseootusteni ( z = 0, 0, SD = 1, 0).

Tulemused

Katsealuste algsed omadused

Aastatel 1999-2015 suunati 12 patsienti NBS-i ebanormaalse tulemuse saamiseks ja kinnitati, et neil on cblC. Kõigil on meie keskuses regulaarselt jälgitud ja nad kaasati sellesse uuringusse. Diagnoosimise päeval saadud esialgsed kinnitavad metaboliitide tasemed on toodud tabelis 1 . Uuringuperioodil NJ seisundis skriiniti 1 337 843 imikut ja tuvastati 11 cblC patsienti (esinemissagedus 1: 121 622). Meie kohordis oli viis subjekti NJ-st, mis moodustas 45% riigi juhtumitest. Sarnaseid andmeid kogu esinemissageduse kohta ei olnud PA-st ega DE-st.

Täissuuruses tabel

11 patsiendil 12-st (92%) esines sümptomeid vastsündinu perioodil. Kõige tavalisem vastsündinu sümptom oli halb toitmine, mida täheldati 83% -l patsientidest. Kaheksal patsiendil 12-st (67%) ilmnes ühe või enama rakuliini langus esialgses täisverepildis. OHCbl-i alustati diagnoosimise ajal kõigi patsientide jaoks; enamiku patsientide jaoks alustati betaiini kasutamist (100–200 mg / kg / päevas) ( lisajoonis S1 veebis). Algatati allpool käsitletud mitmesuguseid toitumiskavasid (sealhulgas mõnedel inimestel aminohapete lisamine).

Patsient 8 oli esmasel hindamisel asümptomaatiline ja tal oli haiguse leebem vorm. Tema NBS ei näidanud C3 tõusu; pigem suunati ta NBS-i madala karnitiini tasemega keskusesse ja kinnitavad testid paljastasid cblC diagnoosi (selle patsiendi andmed on varem avaldatud 18 ). Genotüpiseerimine kinnitas, et ta kandis kahte erinevat mutatsiooni, varem teatatud kergest missense mutatsioonist (p.R161Q) ja raskemast nonsense mutatsioonist (p.W203X). 10

Õppeainete praegused omadused

Keskmine vanus oli viimasel hindamisel 6, 6 aastat (7 kuud – 16 aastat) ( tabel 2 ); 100% ja 92% patsientidest raviti vastavalt OHCbl ja betaiiniga. Dieediteraapia ulatus valguvabadusest või leebetest piirangutest meditsiiniliste toitude kasutamiseni koos aminohapete lisamisega. Keskmised kasvuparameetrid olid avaldatud normide kahe SD piires. Keskmine (SD) kasvu z- skoor sisaldas kaalu, 0, 02 (1, 1); kõrgus, –0, 52 (1, 3); KMI, 0, 23 (1, 0); ja OFC, –0, 54 (1, 2). Erinevate kasvuparameetrite keskmiste z- skooride vahel ei olnud statistilist erinevust.

Täissuuruses tabel

Biokeemiline kontroll oli indiviidide vahel väga erinev. Pole ootamatu, et kõigil patsientidel oli kõrgenenud keskmine homotsüsteiini ja MMA tase. Kõigil isikutel oli ka keskmine ja praegune metioniini tase plasmas normi piires. 11 patsiendil 12-st (92%) esines haiguse kliinilisi ilminguid ( tabel 2 ). Kahel patsiendil (16%) oli gastroenteriidi korral üks eluaegne atsidoosi episood (madal seerumi vesinikkarbonaadi tase 13 ja 14 μmol / l). Üks neist episoodidest oli seotud kerge ketonuuriaga; teisel ei olnud seotud ketoosi. Mõlemal patsiendil ilmnes biokeemiline paranemine 24 tunni jooksul pärast dekstroosi sisaldava intravenoosse vedeliku manustamist. Ühelgi isikul ei täheldatud ühtegi teist ägeda metaboolse dekompensatsiooni episoodi.

1. küsimus: kas algse või pikaajalise metaboliidi (MMA, homotsüsteiin ja metioniin) taseme ja neurokognitiivsete tulemuste vahel on seos?

Kaheksa katsealust läbisid neuropsühholoogilise hindamise. Kaks vanemat patsienti keeldusid ajakava konfliktide tõttu testimisest ja kaks patsienti olid sisukate testide tegemiseks liiga noored. Puudujääke tuvastati kõigis testitud neuropsühholoogilistes domeenides, kusjuures kohort tervikuna oli normatiivsetest ootustest madalam ( joonis 1a ). Iga domeeni keskmised z- skoorid jäid vahemikku –0, 9 kuni –3, 3, ilma domeenide statistiliste erinevusteta, mis võib kajastada selle populatsiooni domeenide globaalset / ühtlast halvenemist. Keskmine üldine kognitiivne z- tulemus oli –3, 0 (1, 8).

Image

Neurodevelopmental tulemused on korrelatsioonis madalaima eluea metioniini ja kõrgeima homotsüsteiini tasemega ning eluea keskmise homotsüsteiini tasemega . a ) Kuvatakse iga testitud arenguvaldkonna keskmised (± SD) väärtused. Kõigil katsetel ei saanud kõik katsealused osaleda. Suletud ringid tähistavad iga domeeni iga isikut. ( b ) Kahjustuse skoor - raske kahjustusega neuropsühholoogiliste domeenide protsent - arvutati iga kaheksa neuropsühholoogilise hindamise saanud inimese kohta. Muutujate vaheliste korrelatsioonide hindamiseks kasutati Pearsoni korrelatsioonikoefitsienti ja mitut lineaarset regressioonanalüüsi. Statistiliselt olulised seosed ( P <0, 05) on tähistatud paksus kirjas tärniga. ( c, d ) madalaim metioniini tase ja kõrgeim kogu homotsüsteiini tase korreleerus suurema neuropsühholoogilise kahjustusega; 100% madalaimast metioniini tasemest esines vastsündinu perioodil ja 75% homotsüsteiini maksimaalsest tasemest vastsündinu perioodil. ( e ) Kõrgem homotsüsteiini keskmine tase oli korrelatsioonis ka kehvemate neuropsühholoogiliste testide tulemustega. MMA, metüülmaloonhape.

Täissuuruses pilt

Kõigi neuropsühholoogilise hindamise saanud subjektide elukestvat piiki, minimaalset väärtust ja metaboliitide keskmist taset analüüsiti ( joonis 1 ). Nende väärtuste korrelatsioon kahjustuse skooriga (st testitud neuropsühholoogiliste domeenide protsent, mis näitas tõsist kahjustust) oli lõpule viidud ( joonis 1b ). Madalaim dokumenteeritud metioniin, mis esines alati vastsündinute perioodil ja kajastab loote metioniini puudulikkust, oli korrelatsioonis kõrgema kahjustuse protsendiga ( joonis 1c ). Homotsüsteiini maksimaalne üldsisaldus oli positiivses korrelatsioonis suurenenud neuropsühholoogilise kahjustusega ( joonis 1d ); 75% -l patsientidest oli vastsündinu perioodil maksimaalne homotsüsteiini tase.

Pikaajalise metaboolse kontrolli mõju uurimiseks neurodevelopmental tulemustele uuriti metaboliitide keskmist eluiga. Homotsüsteiini kõrgem keskmine sisaldus ( joonis 1e ) korreleerus kehvemate kahjustuste skooridega. Keskmine metioniini, valiini ja MMA tase ei olnud korrelatsioonis neurodepressiooni tulemustega. Need samad seosed keskmiste metaboliitide ja arenguhäirete tulemuste vahel leiti, kui kõvera alust eluaega (normaliseeritud vanuse jaoks) võrreldi tulemustega ( lisajoonis S2 onlain).

Uuriti ka metioniini ja valiini ja leutsiini suhteid, kuna cblC haiguse patofüsioloogias on seostatud suhtelist metioniini puudust ja hargnenud ahelaga aminohapete tasakaalustamatust. Leutsiini ja metioniini või leutsiini ja valiini maksimaalne ega keskmine suhe polnud korrelatsioonis kahjustuse skooriga.

2. küsimus: kas toidu valgu koostis on korrelatsioonis pikaajalise metaboolse kontrolli, hargnenud ahelaga aminohapete tasakaalustamatuse või metioniini suhtelise defitsiidiga indiviidil aja jooksul?

Dieedi ja metaboolse kontrolli seose hindamiseks igas indiviidis ja uuritavas populatsioonis analüüsiti üksikasjalikke toitumise, ravi ja metaboolsete laboratoorsete andmete andmeid. Täpsemalt, iga 11 katsealuse kohta, kes olid uuringu lõpuks vanemad kui 18 kuud, koguti andmeid kliinilisest dokumentatsioonist ühes vanuses (2, 3, 6, 9, 12, 18 ja 24 kuud vanad). ) ( Joonis 2 ).

Image

Mittetäieliku valgu suurenenud tarbimine ja vähenenud täisvalgu tarbimine on seotud metaboolse kontrolli kerge paranemisega, kuid need dieediga seotud sekkumised on seotud ka asendamatute aminohapete suhete häiringutega. Retrospektiivset toitumisalast teavet ja seerumi metaboliitide väärtusi hinnati kõigi uuringus osalenud patsientide kohta, kes olid viimase hindamise ajal vähemalt 18 kuud vanad. Vaadati üle valitud standardiseeritud vanusele (2, 3, 6, 9, 12, 18 ja 24 kuud) lähima visiidi teave. ( ad ) Muutujate vaheliste korrelatsioonide hindamiseks kasutati Pearsoni korrelatsioonikordajat ja mitut lineaarset regressioonanalüüsi. Statistiliselt olulised seosed ( P <0, 05) on tähistatud punasega. Suurenenud mittetäieliku valgu tarbimine oli statistiliselt olulises korrelatsioonis madalama metüülmaloonhappe (MMA) tasemega ja kõrgema täisvalgu tarbimise korral oli MMA tase kõrgem. Suurenenud mittetäieliku valgu ja vähenenud täisvalgu sisaldus oli kõrgem leutsiini ja valiini suhtega. ( eh ) Soojuskaardi analüüs näitab erinevusi üksikisikute vahel nende tundlikkuses toiduga manipuleerimise suhtes, mõõdetuna leutsiini ja valiini suhte ning plasma MMA taseme järgi. Mittetäieliku valgu ( e ), leutsiini ja valiini suhte ( f ) ja MMA ( h ) korral on soojuskaardi madalaim väärtus tähistatud rohelisega, kõrgeim punasega ja 50. protsentiil kollasega. Täisvalgu korral on madalaim väärtus märgitud punasega ja kõrgeim rohelisega.

Täissuuruses pilt

MMA taset kasutati metaboolse kontrolli markerina. MMA tase oli pöördvõrdeline patsiendi sissevõttud mittetäieliku valgu kogusega (r = –0, 3747; R2 = 0, 14404; P = 0, 0016) ( joonis 2a ). MMA ja täieliku valgu tarbimise vaheline korrelatsioon ei saavutanud statistilist olulisust (r = 0, 2252; R2 = 0, 0507; P = 0, 06) ( joonis 2c ). Nii mittetäieliku või täieliku valgu kui ka kogu homotsüsteiini vahel ei olnud statistiliselt olulist suhet ( lisajoonis S3A, C võrgus). Kuid lisaks dieedile mõjutavad homotsüsteiini taset betaiini ja hüdroksükobalamiini annused, mis varieerusid nii üksikisikute vahel kui ka aja jooksul ( täiendav joonis S1 veebis).

Et teha kindlaks, kas meditsiinilistes toitudes leiduv mittetäielik valk võib muuta hargnenud ahelaga aminohapete tasakaalu, mida peetakse normaalse neuroloogilise toimimise jaoks oluliseks, uuriti leutsiini ja valiinisuhte ning dieedi vahelist suhet. Suuremat mittetäielikku valgu tarbimist seostati leutsiini ja valiini suurema suhtega (r = 0, 4423; R2 = 0, 1957; P = 0, 0001) ( joonis 2b ). Vastupidiselt, täielik valgu tarbimine korreleerus madalamate leutsiini ja valiini suhtega (r = –0, 5078; R2 = 0, 2578; P ≤ 0, 0001) ( joonis 2d ).

Suhteline metioniini puudus on seotud ka cblC patogeneesiga. Madalamaid leutsiini ja metioniini suhteid täheldati siis, kui patsiendid tarbisid täiuslikumaid valke (r = –0, 3011; R2 = 0, 09067; P = 0, 01) ( täiendav joonis S3D veebis). Leutsiini ja metioniini suhe ei olnud korrelatsioonis mittetäieliku valgu päevase annusega ( lisajoonis S3B veebis). Vere metioniini taset mõjutavad aga betaiini annused, hüdroksükobalamiini annused ja metioniini lisamine, mitte ainult dieet. Need tegurid varieerusid üksikisikute ja aja jooksul ( täiendav joonis S1 veebis).

Nii mittetäieliku kui ka täieliku valgu muutuste tundlikkus varieerus individuaalselt, nagu näitas joonis 2e - h ja täiendav joonis S3E-H soojuskaardi analüüsil võrgus. Näiteks oli patsiendil 8, kellel on kerge haiguse vorm, leutsiini ja valiinisuhte (tippväärtus 7, 9) drastiline suurenemine 2 kuu vanuselt, kui puudulik valk (0, 5 g / kg päevas) ja valk - alustati piiratud dieediga. Tema leutsiini ja valiini suhe normaliseerus kiiresti, kuna tema toitumine liberaliseeriti ja meditsiinilise toidu tarbimine vähenes. Patsienti 9, kellel on haiguse raskemad ilmingud, raviti sarnase valgupiirangu ja veel suurema mittetäieliku valgu tasemega (1 g / kg päevas); kahe kuu vanuselt oli leutsiini ja valiini suhe palju madalam kui patsiendil 8.

3. küsimus: kas dieedi pikaajaline valgu koostis mõjutab kasvu või neurokognitiivseid tulemusi?

Kasutades ülalkirjeldatud standardsetel vanustel saadud toitumis- ja kasvuandmeid, hinnati korrelatsiooni kasvuparameetri z- tulemuste ning täieliku ja mittetäieliku valgu vahel ( joonis 3a, b ). Meditsiiniliste toiduainete suurema kasutamise ja pea ümbermõõdu z- skooride vahel oli statistiliselt oluline korrelatsioon. Siiski on võimatu kindlaks teha, kas selle leid on tingitud meditsiinilise toidu suurenenud tarbimisest raskema haigusega patsientidel ja seetõttu väiksematest peaümbermõõtudest või kas meditsiinilise toidu tarbimine põhjustas pea kasvu halvenemist. Täieliku või mittetäieliku valgu tarbimise ning pikkuse või kaalu vahel ei olnud korrelatsiooni.

Image

Meditsiinilise toidu pikaajaline suurenenud tarbimine on korrelatsioonis pea ümbermõõdu mõõtmistega, kuid selle elanikkonna toitumisega ei ole muud tulemused seotud . Valgu tarbimise ja joonisel 2 näidatud standardiseeritud ajahetkedel mõõdetud kasvuparameetrite vaheliste korrelatsioonide hindamiseks kasutati Pearsoni korrelatsioonikordajat ja mitut lineaarset regressioonanalüüsi. A ) Mittetäieliku valgu suurem tarbimine oli korrelatsioonis pea väikeste ümbermõõtudega. b ) Valgu täieliku või mittetäieliku tarbimisega ei olnud korrelatsioonis muid kasvuparameetreid. OFC, kuklaluu ​​esiosa ümbermõõt.

Täissuuruses pilt

Dieedi mõju hindamiseks neurodevelopmental tulemustele võrreldi esimese 2 aasta jooksul keskmise täieliku ja mittetäieliku valgu tarbimist raske neurodevelopmental defitsiidiga patsientide ja vähem raskekujulise defitsiidiga (kerge / mõõduka kahjustusega) või laia keskmise talitlusega patsientide vahel. Võrdlusi tehti kõigi testitud domeenide osas. Ühelgi uuritud neurodepressiooni alal ei esinenud statistiliselt olulist erinevust keskmise täieliku või mittetäieliku valgu tarbimises raskuserühmade vahel (mitu t- testi analüüsi korduvalt korrigeeritud P väärtustega, kasutades Holmi-Sidaki meetodit vahemikus 0, 37 kuni 0, 99). .

Arutelu

Vastsündinud cblC skriinimine on viinud varajase avastamiseni ja ravi alustamiseni haigestunud imikute jaoks. Kahjuks on tulemused endiselt mitteoptimaalsed ning neuroloogiliste ja oftalmoloogiliste haiguste suur jääkkoormus. 5, 6, 8, 11, 12, 13 Need andmed näitavad taas, et NBS-i abil tuvastatud patsientide tulemused on endiselt halvad. Surmaprotsent meie kohordis (0%) on madalam kui ajaloolisel kohordil, kes diagnoositi enne NBS-i alustamist (26%). 19 Siiski pole selge, kas NBS-i kaudu diagnoositud cblC-kohordides on muid komplikatsioone oluliselt madalam.

On tõstatatud mure, et haiguse metaboolsete markerite parandamiseks ette nähtud toitumissekkumised võivad fenotüüpi tegelikult süvendada, kutsudes esile oluliste aminohapete tasakaalustamatuse ja puudujäägi. 17 Selles töös uurisime seost valgu tarbimise vahel toiduga ning nii metaboolse kontrolli kui ka tulemuste vahel. Uurides mitu isikut mitme aasta jooksul, võiksid aru saada nii individuaalsest kui ka indiviididevahelisest toitumisest põhjustatud nähtused.

1. küsimus: kas algse või pikaajalise metaboliidi (MMA, homotsüsteiin ja metioniin) taseme ja neurokognitiivsete tulemuste vahel on seos?

Enne dieedi mõju tulemustele uurimist otsisime, kas parem pikaajaline metaboolne kontroll (sealhulgas nii “toksiliste” metaboliitide kogunemise piiramine kui ka oluliste aminohapete puuduste vältimine) on seotud paremate neurodepressiooni tulemustega ( joonis 1 ). Kõrgem keskmine homotsüsteiini tase korreleerus raskema neuroloogilise kahjustusega. Ükski teine ​​metaboolse kontrolli pikisuunaline marker ega absoluutne või suhteline aminohapete puudus ei olnud tulemustega korrelatsioonis. See näitab, et muu tegur kui pikaajaline metaboolne stabiilsus võib tugevalt mõjutada haiguse neurodevelopmental ilminguid. On väidetud, et suur osa cblC-ga patsientidest täheldatud haigestumusest on tingitud kontrollimatu haiguse kahjulikest mõjudest emakas. See on ajendanud hüdroksükobalamiini terapeutilisi uuringuid lootetel, kellel teadaolevalt on häire. 20, 21 Meie kohordis olid madalaimad metioniini ja kõrgeimad homotsüsteiini väärtused korrelatsioonis neurodepressiooni tulemustega. Need äärmuslikud väärtused esinesid tavaliselt vastsündinute perioodil enne ravi alustamist ja seetõttu võivad need kajastada emaka metaboolsete häirete taset.

2. küsimus: kas toidu valgu koostis on korrelatsioonis pikaajalise metaboolse kontrolli, hargnenud ahelaga aminohapete tasakaalustamatuse või metioniini suhtelise defitsiidiga indiviidil aja jooksul?

Mittetäieliku valgu tarbimise kõrgem tase korreleerus madalama MMA tasemega ( joonis 2 ). See näitab, et toitumine mõjutab tõepoolest metaboolset kontrolli; Siiski on oluline märkida, et absoluutne MMA tase oli palju madalam kui metüülmaloonhappe atsturia muude vormide korral, mida seostatakse sagedasemate metaboolsete dekompensatsioonidega. 22 Dieedi ja homotsüsteiini taseme vahel ei olnud selget seost; aga mis tahes suhet varjab tõenäoliselt betaiini annuste segav muutuja, mis varieerus üksikisikute ja aja jooksul ( lisajoonis S1 veebis).

Mure iatrogeense dieedist põhjustatud metioniini puuduse või hargnenud ahelaga aminohapete tasakaalustamatuse pärast ajendas välja arvutama leutsiini ja nende aminohapete suhte. Oluline on neid suhteid arvestada, kuna suurt osa meie patsientidest tarvitati meditsiinilisi toite; kõigil patsientidel oli mingil hetkel välja kirjutatud valku sisaldav mittetäielik valem ja 67% kasutas neid ravimeetodeid veel viimasel hindamisel. MMA meditsiinitoidud sisaldavad normaalset või kõrgendatud kogust leutsiini ning piiratud metioniini, valiini, isoleutsiini ja treoniini sisaldusega.

Arvatakse, et leutsiini suurenenud tarbimine alandab valiini ja isoleutsiini taset hargnenud ahelaga ketohappe dehüdrogenaasi allosteerilise reguleerimise kaudu leutsiini metaboliidi α-ketoisokaproaadi poolt. 23, 24 Meie kohordis oli leutsiini ja valiini suhe kõrgem patsientidel, kes tarbisid suuremas koguses meditsiinilisi toite ja väiksemates kogustes täisvalku ( joonis 2 ). Lisaks oli kogu valiinisisalduse keskmine tase normi madalaimas osas 112, 9 ± 38, 8 μmol / l (normaalne 93–321 μmol / l) ja 6 inimesel 12-st (50%) oli keskmine valiinisisaldus alla normaalne vahemik.

Erinevalt patsientidest, kellel on isoleeritud metüülmaloonhappe atsideemia muud vormid, on cblC-ga patsientidel sisemiselt madalam metioniini tase. Metioniini täiendav piiramine MMA / PA meditsiinilise toiduga võib metioniini defitsiiti süvendada. Üheksa 12-st (75%) meie patsiendist vajasid metioniini lisamist juba imikueas, et säilitada normaalset metioniini taset ( täiendav joonis S1 veebis). Seda strateegiat kasutades oli kõigil patsientidel metioniini praegune ja keskmine tase normi piires (või üle selle).

Nagu ülalkirjeldatud leutsiini ja valiinisuhte korral, võivad meditsiinilised toidud, milles on palju leutsiini ja piiratud metioniini, põhjustada nende kahe aminohappe suhtelist tasakaalustamatust. On tehtud ettepanek, et suurte neutraalsete aminohapete, näiteks leutsiini suurenenud sisaldus võib takistada metioniini transporti läbi vere-aju barjääri, süvendades sellega kesknärvisüsteemi metioniini defitsiiti. 17, 25, 26, 27 Selles töös kasutasime ajus oleva metioniini voo asendusmarkerina leutsiini ja metioniini suhet, nagu on tehtud Manoli jt töös. 17 Vaatamata tavalistele metioniini lisamisega metioniini normaalsetele absoluutväärtustele oli leutsiini ja metioniini suhe märkimisväärselt kõrgem patsientidel, kes tarbisid väiksemas koguses täisvalku ( täiendav joonis S3 veebis). See võib näidata, et dieediga ravitud patsientidel on kesknärvisüsteemis sügavam metioniini puudus.

3. küsimus: kas dieedi pikaajaline valgu koostis mõjutab kasvu või neurokognitiivseid tulemusi?

Eelmises töös, kus hinnati kasvu cblC-ga patsientide suurel hulgal ühel ajahetkel, seostati meditsiinilise toidu tarbimist statistiliselt olulise väiksema kaalu ja pea ümbermõõduga z- tulemustega. 17 Kui kordasime seda ühe ajahetke hindamist, ei leidnud me mingit seost dieediteraapia praeguse seisundi ja rühma keskmise kasvu parameetrite või neurodepressiooni tulemuste vahel. Kui aga tegime esimese kahe aasta jooksul kasvuperioodi pikivahet kõigil ajahetkedel seoses dieediga, leidsime korrelatsiooni pea nõrga kasvu ja meditsiinilise toidu suurenenud tarbimise vahel ( joonis 3 ). Meie kohordist ei leitud toitumise ning kaalu või pikkuse vahel seost. Meie retrospektiivsete andmete põhjal on võimatu kindlaks teha, kas toitumisteraapia põhjustas pea nõrka kasvu või on tõenäolisem, et meditsiinilise toidu väljakirjutamiseks on geneetiliselt ette nähtud nõrga pea kasvupotentsiaaliga tõsisemalt mõjutatud lastele.

Lõpuks võrreldi keskmise täieliku ja mittetäieliku valgu tarbimist esimese kahe aasta jooksul raskekujulise neurodepressiooni puudulikkusega ja mõõdukama kahjustusega patsientide vahel. Kahe rühma patsiendid ei erinenud dieedi valgu koostises kahe esimese eluaasta jooksul oluliselt.

Piirangud

Selle töö piirangud hõlmavad ühekeskuse retrospektiivse uuringu ülesehitust ja väikest valimi suurust. Uuringu pikisuunaline iseloom kompenseeris neid piiranguid osaliselt, kuna see võimaldas hinnata teraapiast põhjustatud muutusi ühel isikul aja jooksul. Ehkki uuring kajastab arstide juhtimispraktikaid ühes keskuses, muutusid toitumisravi suundumused uuritud 16-aastase ajavahemiku jooksul ja erinevad arstid kasutasid erinevaid ravistrateegiaid. Näiteks ei antud vanimatele patsientidele esimese 2 eluaasta jooksul meditsiinilisi toite, kuid meie nooremad katsealused olid. Seetõttu võimaldas see uuritud raviviisides mõnda erinevust. Veel üks piirang on see, et muutujate vahelise korrelatsiooni analüüsimisel ei tähenda korrelatsioon põhjuslikku seost. Ka korrelatsioonimõõtmisi võivad mõned välised andmepunktid viltu pöörata.

Kokkuvõtvalt kinnitab NBS-i tuvastatud meie keskuse kogemuste retrospektiivne analüüs cblC-ga laste ravimisel eelnevaid leide, et patsientidel on üldiselt vähe metaboolseid dekompensatsioone, kuid neil on sügavad neurodepressiooni ja nägemispuudused. Vastsündinu perioodil mõõdetud kõrgem seerumi homotsüsteiini maksimaalne tase ja minimaalne metioniini sisaldus olid korrelatsioonis neurodepressiooni kehvemate tulemustega, kuid postnataalse metaboolse kontrolli kontroll oli tulemustega vähe seotud. See viitab sellele, et emaka kahjustused võivad põhjustada selle haiguse neuroloogilisi ilminguid. Pealegi, kuigi proteiinisisaldusega dieet võib mõnevõrra parandada metaboolset kontrolli, pole meditsiinilise toidu pikaajaline kasutamine paremate kognitiivsete tulemustega seotud. Pikisuunaline analüüs näitas ka, et suurem mittetäielik valkude tarbimine oli korrelatsioonis ka iatrogeensete aminohapete tasakaalustamatuse ja pea kasvu nõrgenemisega.

Oluline on märkida, et toitumisega seotud manipulatsioonide tundlikkus (nii metaboolse kontrolli markerid kui ka aminohapete suhted) oli indiviidide vahel märkimisväärselt erinev. Seetõttu peab metaboolne arst cblC-haigusega patsiendi terapeutiliste otsuste tegemisel arvestama inimese anamneesiga, kuna need kaaluvad meditsiinilise toidu põhjustatud metaboolse kontrolli võimalikku tagasihoidlikku eelist võrreldes dieedist põhjustatud halva pea kasvu ja aminohapete tasakaalustamatuse riskiga . CblC haigusega patsientide jaoks on vaja läbi viia tulevased kontrollitud toitumispraktikad. Arvestades siin ja varasemates töödes esitatud pikisuunalisi andmeid, on 27, 28 vähe tõendeid toitumisravi kasutamise kohta cblC puudulikkuse korral.

Avalikustamine

Autorid ei kuuluta huvide konflikti.

Täiendav teave

Wordi dokumendid

  1. 1

    Täiendavad meetodid