Cd38 geeni levinud variandi mõju sotsiaalsele töötlemisele oksütotsiini väljakutseuuringus: võimalikud seosed autismiga neuropsühhofarmakoloogia

Cd38 geeni levinud variandi mõju sotsiaalsele töötlemisele oksütotsiini väljakutseuuringus: võimalikud seosed autismiga neuropsühhofarmakoloogia

Anonim

Õppeained

  • Autismispektri häired
  • Geneetiline variatsioon
  • Farmakoloogia

Abstraktne

On näidatud, et oksütotsiini (OT) intranasaalne kasutamine mõjutab sotsiaalse töötlemise käitumuslikke ja närvi korrelatsioone. Neid mõjusid vahendavad tõenäoliselt OT-süsteemi geneetilised variatsioonid. Üks potentsiaalne kandidaat võiks olla CD38 geen, mis kodeerib transmembraanset valku, mis osaleb OT sekretsiooniprotsessides. Hiljuti leiti, et selle geeni ( rs3796863 ) tavaline variatsioon on seotud autismispektri häiretega (ASD). Kujutise geneetika lähenemisviisi kasutades uurisime intranasaalse OT rakenduse erinevat mõju sotsiaalsete stiimulite neuraalsele töötlemisele 55 tervel noorel mehel, sõltuvalt nende CD38 geeni variandist topeltpimedas platseebokontrollitud ristteostuses. Genotüübil oli oluline mõju nii sotsiaalse käitumise käitumuslikele kui ka neuronaalsetele mõõtmetele. Homosügootse riski alleelikandjad näitasid sotsiaalsete stiimulite visuaalse töötlemise käigus aeglasemat reaktsiooniaega (RT) ja vasaku fusiformaalse gürossi suuremat aktiveerumist. OT aktiveerimise korral olid genotüüpide erinevused ilmsemad (ehkki need ei olnud statistiliselt märkimisväärselt suurenenud) ja RT kiirenes homosügootse riski alleeli kandjates. Meie andmetel mõjutab rs3796863 peamiselt fusiform gyrus 'i aktivatsiooni - seda piirkonda on ASD uuringutes laialdaselt käsitletud. Näib, et OT moduleerib seda efekti, suurendades alleelirühmade vahelisi aktivatsioonierinevusi, mis viitab geneetilise meigi ja OT kättesaadavuse vahelisele koostoimele fusiformaalse gyruse aktiveerimisel. Need tulemused toetavad hiljutisi lähenemisviise OT rakendamiseks ASD sümptomite farmakoloogilises ravis.

SISSEJUHATUS

Neuropeptiidne oksütotsiin (OT) on seotud paljude sotsiaalsete protsesside ja käitumisega (Meyer-Lindenberg jt, 2011). Tervete inimeste uuringutest selgus nt, et OT parandab meele lugemist (Domes jt, 2007b), suurendab silmapiirkonna fikseerumist (Guastella jt, 2008), edendab usaldust (Kosfeld jt, 2005), rühmasisest soosimist (De Dreu) et al., 2010, 2011) ja positiivne suhtlus paarikonfliktide ajal (Ditzen jt, 2009). Sellel on ka vähenev mõju negatiivsetele sotsiaalsetele emotsioonidele, nagu sotsiaalne stress või ärevus (Ditzen jt, 2009; Guastella jt, 2009; Heinrichs jt, 2003). Näib, et OT teenib liikide jätkuvat paljundamist (Lee et al, 2009).

Lisaks on OT seotud hälbiva sotsiaalse funktsioneerimise seisunditega nagu autismispektri häired (ASD). Tõepoolest, esimesed katsed ASD sotsiaalsete puudujääkide parandamiseks OT-halduse kaudu näitasid positiivseid tulemusi: afektiivse kõne mõistmise parem säilitamine (Hollander jt, 2007), parem mõtlemisvõime (Guastella et al, 2010), sagedamini tegelemine positiivse sotsiaalsega positiivseid suhteid tekitavad partnerite suhtes suurenenud usaldus ja eelistus (Andari et al, 2010).

Neuronitasandil näib amygdala olevat oluline roll OT mõju vahendamisel sotsiaalsele ja emotsionaalsele töötlusele. Amügdala sisaldab suure tihedusega OT retseptoreid (Huber et al, 2005); peale selle näitasid mitmed funktsionaalse magnetresonantstomograafia (fMRI) uuringud OT-indutseeritud amügdala aktiveerimise vähenemist sotsiaalse või hirmu töötlemise ajal (Baumgartner jt, 2008; Domes jt, 2007a; Kirsch jt, 2005; Petrovic jt, 2008). Kuigi enamik seni avaldatud fMRI uuringuid OT kohta on suunatud amügdalale, on ka teisi potentsiaalselt huvitavaid ajupiirkondi, näiteks fusiform gyrus, mis on seotud ka sotsiaalsete stiimulite töötlemisega. Fusiform-gürus on näotunnetuse seisukohast väga oluline (Haxby et al, 2000, 2002; Kanwisher ja Yovel, 2006) ja on otse amügdalaga ühendatud vastastikuste projektsioonide kaudu (Freese ja Amaral, 2005, 2006). Huvitav on see, et üks OT väljakutsega uuring näitas ka OT indutseeritud langust suleliste güruskude aktiveerumises (Petrovic et al, 2008).

Kuna sellised keerulised neuropsühhiaatrilised häired nagu ASD, aga ka paljud piiritletud psühholoogilised funktsioonid on väga pärilikud, on muutunud väga populaarseks lähenemisviisid, mis püüavad täita lõhet geneetika ja jälgitavate fenotüüpide vahel. Üks paljulubav katse on nn vahefenotüüpide uurimine pildigeneetika uuringute kaudu (Meyer-Lindenberg ja Weinberger, 2006). Mitmed uuringud paljastasid seoseid ASD ja erinevate üksiku nukleotiidi polümorfismide (SNP) vahel OT-retseptori geenis (Gregory jt, 2009; Jacob jt, 2007; Lerer jt, 2008; Wermter jt, 2010; Wu jt, 2005; Yrigollen jt, 2008). Konkreetsete SNiP-de asjakohasus ja mehhanismid ASD-fenotüübi osas jäävad siiski suuresti ebaselgeks. Sama kehtib ka nende tavaliste variantide mõju kohta tervete inimeste ajuaktiveerimisele, struktuurile või ühenduvusele. Ehkki on esitatud tõendeid vahepealse fenotüübi kohta, mis on seotud ühega neist retseptori geenide variatsioonidest ( rs53576 ) (Tost jt, 2010), pole siiani ühtegi uuringut, mis oleks keskendunud OT süsteemi muudele aspektidele, nagu OT tootmine, säilitamine, või sekretsiooni. Hiljuti on transmembraanne valk CD38 pälvinud erilist tähelepanu, kuna see tegeleb OT sekretsiooniga kesknärvisüsteemis ja mõjutab sotsiaalset käitumist. CD38 - / - knockout-hiirtel ilmnevad puudused sotsiaalses mäluprotsessides ja emade turgutamisel (Higashida jt, 2010; Jin jt, 2007). Veelgi enam, kaks hiljutist uuringut näitasid seost CD38 geeni ja ASD ühise variatsiooni vahel 252 valge USA perekonna valimis (Munesue et al, 2010) ja 149 Iisraeli juudi perekonna valimis (Lerer et al, 2010): rs3796863 , riskialleelina C-alleel. Lisaks leiti, et C-alleel on seotud madalama CD38 ekspressiooniga lümfoblastoidrakkudes (Lerer et al, 2010).

Käesolevas uuringus käsitlesime küsimust, kas see geneetiline variant mõjutab aju aktiveerimist ja käitumist sotsiaalsete tajuprotsesside ajal. Lisaks laiendasime piltgeneetika lähenemisviisi, uurides, kuidas see CD38 geeni variant mõjutab OT-ga farmakoloogilise väljakutse mõju. See protseduur võimaldas meil tuvastada võimalikke koostoimeid OT kättesaadavuse ja paigutuste vahel. Kuna ASD uuringud on peamiselt teatanud patsientide amygdala ja fusiformsete alade hüpoaktiveerumisest (Jemel jt, 2006; Schultz, 2005; Verhoeven jt, 2010), ootasime autismiga seotud C-alleeli homotsügootsete kandjate mõlemas struktuuris vähenenud aktiveerumist. sotsiaalsete stiimulite töötlemise ajal. OT tingimustes ootasime homotsügootsete C-alleeli kandjate puhul selgemat mõju, kuna nad võivad potentsiaalselt vähem efektiivse OT-süsteemi all kannatada.

TULEMUSED

OT ja genotüübi mõju meeleolu, erutuse ja nii edasi subjektiivsetele reitingutele

Subjektiivsete hinnangute analüüs näitas vaid kahte olulist tulemust. Esiteks andis osalejate subjektiivsete hinnangute erinevuste võrdlemine mõlema aine seisundi eelse ja järgneva kasutamise korral tulemuseks aine seisundi olulise mõju SAM-i meeleolu skaalale (Bradley ja Lang, 1994): F (1, 50) = 4.144, p = 0, 047. Ehkki osalejad teatasid positiivsest meeleolust mõnevõrra vähenenud PLA järgi, oli OT seisundi korral vastupidine olukord, kus nad teatasid positiivse meeleolu minimaalsest tõusust.

Teiseks leidsime MDBF-i ärkvelolekuskaala jaoks interaktsiooni genotüübi ja aine vahel (Steyer et al, 1997): F (1, 51) = 8, 845, p = 0, 004. Ehkki kogu proovi puhul suurenes väsimus üldiselt, teatasid A + kandjad väsimusest väiksema väsimuse suurenemisest enne manustamist kuni manustamise järgselt OT-ga võrreldes PLA-ga. A-kandjatel sellist mõju ei tuvastatud.

Mitte ühegi teise meetme puhul ilmnes aine või genotüübi oluline peamine mõju. Pärast korrektuuri rakendamist mitmel võrdlusel (kokku kaheksa individuaalset mudelit (üks iga reitinguskaala kohta), seega α corr = 0, 05 / 8 = 0, 00625) jäi ellu ainult teine ​​tulemus.

Ülesande täitmine: mediaan RT ja täpsus

Vastav ülesanne

Mediaansete RT-de analüüs sobitusülesandes näitas ülesande tingimuse olulist peamist mõju (F (1, 52) = 165, 3, p <0, 001). Osalejad reageerisid mittesotsiaalsetele vormidele kiiremini kui sotsiaalsetele stiimulitele. Genotüüpide rühmad erinesid oluliselt RT-de osas (genotüübi peamine efekt: F (1, 52) = 4, 4, p = 0, 041) A-kandjatega, mille RT oli aeglasem kui A +.

Lisaks leidsime tegurite omavahelise mõju. Esiteks ilmnes suundumus ülesande tingimuse ja genotüübi vahelise interaktsiooni vahel (F (1, 52) = 3, 202, p = 0, 079). Post hoc testid näitavad alleelirühmade erinevust ainult sotsiaalsete ( p = 0, 040), kuid mitte mittesotsiaalsete stiimulite ( p = 0, 121) puhul, kus A-kandjad on aeglasemad kui A + (joonis 1a). Teiseks leidsime veel ühe suundumuse ainete seisundi ja A-alleeli vahelise koostoime jaoks (F (1, 52) = 3, 979, p = 0, 051). Post hoc testide kohaselt viis OT A-kandjates RT vähenemise ( p = 0, 032), kuid mitte A + -tes ( p = 0, 489). Veelgi enam, genotüüpide rühmad erinesid PLA ( p = 0, 010), kuid mitte OT ( p = 0, 190) (joonis 1b).

Image

Keskmine RT ja SD sobitusparadigmas. a) Ülesande tingimuse ja genotüübi koosmõju mõlemale ainetingimusele koos. b) Aine seisundi ja genotüübi koosmõju mõlemale ülesande tingimusele koos. * Näitab olulisi erinevusi vastavalt post hoc testidele ( p <0, 05).

Täissuuruses pilt

  • Laadige alla PowerPointi slaid

Mis puudutab täpsust protsentides õigete vastuste osas, siis võisime ülesande tingimuse peamise efekti leida vaid sotsiaalsete stiimulite parema tulemuslikkusega kui mittesotsiaalsete vormide korral (F (1, 52) = 23, 583, p <0, 001). Lisaks sellele ilmnes suundumus ülesande tingimuste ja ainete järjekorra vahelisele interaktsioonile (F (1, 52) = 4, 039, p = 0, 050). Osalejad, kes said teises sessioonis OT-d, näitasid mõlemas ülesannetingimuses õigete vastuste arvu suuremat erinevust ( p <0, 001) kui need, kes said OT-d esimesel sessioonil ( p = 0, 051). Kuid kuna ülesanne oli väga kerge, võisime täheldada tugevat lagede efekti (tabel 2).

Täissuuruses tabel

Pilgu töötlemise ülesanne

Pilkude töötlemise ülesande osas ei andnud RT-de analüüs ega õigete vastuste protsent olulisi tulemusi (RT-i ja täpsuse üksikasju vt tabel 2).

Aju aktiveerimine

Sotsiaalsete ja mittesotsiaalsete stiimulite üldine töötlemine

Vastav ülesanne (vastandiks „sotsiaalne> mittesotsiaalne”)

Üldiselt viis sotsiaalsete stiimulite töötlemine mittesotsiaalsete vormidega võrreldes aju visuaalsete ja limbiliste regioonide laialdase aktiveerumiseni, nende amügdala ja fusiformgyruse vahel kahepoolselt ( p <0, 05 FWE-korrigeeritud).

Sotsiaalsete stiimulite töötlemiseks vajalike alleelirühmade (A−> A +) võrdlus mittesotsiaalsete vormidega mõlemal ainetingimusel kombineeritult (OT + PLA) andis tulemuseks ühe vasaku fusiformaalses gyrus paikneva klastri, mis oli A-s rohkem aktiveeritud. - kandjad ( k = 42, (−20, −32, −18), t = 5, 62, p = 0, 012 FWE-ga korrigeeritud) (joonis 2).

Image

A-rühmas suurenenud aktiveerimisega fusiformaalse gürossi vokselid, mis on asetatud täispuhutud standardsele ajule kontrastsuseks „sotsiaalne> mittesotsiaalne” (mõlemad aineolud kokku). Ekraanil on kogu aju suhtes korrektuur p <0, 05 FWE korrigeeritud. Pange tähele, et pilti ei maskeeritud ja väljaspool fusiform gyrus'e ei leitud ühtegi vokslit, mis oleks märkimisväärselt aktiveeritud.

Täissuuruses pilt

  • Laadige alla PowerPointi slaid

Mõlemat ainet käsitlevate tingimuste uurimine näitas, et fusiform-klaster aktiveerus A-s peamiselt OT korral ( k = 57, (–30, –40, –20), t = 6, 21, p = 0, 002 FWE-ga korrigeeritud), kuid mitte all PLA (joonis 3). Erinevuste kontrastsus (OT> PLA) ei tuvastanud olulisi erinevusi aine tingimuste vahel olulisuse lävel, mille korrigeerimine oli FWE-ga p <0, 05, ei terves ajus ega ROI analüüsides, kasutades fusiform gyrus maski.

Image

Kontrastsuse keskmised hinnangud ± SEM kontrasti 'sotsiaalne> mittesotsiaalne' (mõlemad ainetingimused kokku) vasakpoolsel fusiformaalsel gyruse tippvokselil vastavas paradigmas. * Näitab olulisi erinevusi ( p <0, 05 FWE-korrigeeritud ROI-le).

Täissuuruses pilt

  • Laadige alla PowerPointi slaid

Vastupidine alleelne kontrastsus (A +> A−) ei andnud olulisi tulemusi ainete tingimuste kombineerimisel, eraldiseisvate tingimuste või tingimuste võrdluse osas. Amügdala aktiveerimise ROI analüüsid ei tuvastanud samuti olulisi tulemusi.

Piltide töötlemise ülesanne (kontrastsus „otsene + vältitud> madala taseme algtase”)

Näostimulaatorite töötlemine võrreldes madala taseme algtasemega pilkude töötlemise ülesandes viis visuaalsete ja muude näo töötlemise alade laialdase aktiveerumiseni, mis hõlmas fusiform güri tugevat aktiveerimist ja amügdala külgmiste osade mõõdukat aktiveerimist.

Et kinnitada oma tulemusi A-kandjates kõrgema fusiformi aktiveerimise kohta teises andmekogumis, viisime pilkude töötlemise ülesandes läbi fusiform güri ROI analüüsi. Leidsime A-kandjate puhul märkimisväärselt suurenenud vasakpoolse fusiformaalse aktiveerimise võrreldes A + -ga näostimulaatorite töötlemisel mõlemas ainetingimuses kombineeritult (OT + PLA) klastris, mis oli väga sarnane vastavate ülesannetega ( k = 71, (−28, −42, −16), t = 4, 78, p = 0, 003 FWE-ga korrigeeritud ROI (vt kattumise illustratsiooni lisajoonis S2). Mõlema aine tingimuste eraldi analüüsimine tõi kaasa A-kandjate suurema aktiveerimise võrreldes A + -ga OT ( k = 27, (−30, −44, −16), t = 4, 26, p = 0, 015 FWE-ga korrigeeritud ROI), kuid mitte PLA korral. Statistiline võrdlus (OT vs PLA) ei andnud jällegi märkimisväärset tulemust Amügdala või parema fusiformse gyruse ROI analüüsid ei andnud ka ühegi kontrasti osas märkimisväärseid tulemusi.

Sotsiaalse töötlemise eriaspektid

Lisaks nendele mõjudele sotsiaalsete stiimulite üldisele töötlemisele uurisime ka sotsiaalse töötlemise spetsiifilisemaid aspekte.

Vastav ülesanne (vastanduvad „negatiivsed näod> mittesotsiaalsed“, „positiivsed näod> mittesotsiaalsed“, „negatiivsed stseenid> mittesotsiaalsed“ ja „positiivsed stseenid> mittesotsiaalsed“) : vastavusülesande iga sotsiaalse seisundi analüüsimine eraldi põhjustasid ajuaktiveerimise mustrid, mis on võrreldavad kombineeritud kontrasti "sotsiaalne> mittesotsiaalne" tugeva kahepoolse amügdala ja fusiformaalse gürus-aktivatsiooniga ( p <0, 05 FWE-ga korrigeeritud).

Genotüübi mõjud üksikutes tingimustes olid võrreldavad ka kombineeritud kontrastiga. A− kandjad näitasid vasakpoolses fusiformaalses gyrus tugevamat aktiveerumist kõigis sotsiaalse ülesande tingimustes (võrreldes mittesotsiaalsete vormidega), ühendades mõlemad ainetingimused (OT + PLA, p <0, 05 FWE-korrigeeritud ROI-le). Ehkki PLA korral ei olnud A-rühmas enam aktiveerunud väikseid klastrit või olid need olemas vaid vähesed klastrid, oli see alleeliefekt OT korral palju tugevam ( p <0, 05 FWE-ga korrigeeritud ROI jaoks) (lisatabel S2). Ükski statistilistest võrdlustest, milles kasutati erinevuse kontraste OT vs PLA, ei säilitanud FWE korrektsiooni protseduure mitme testimise jaoks. Parempoolse fusiformaalse gürus või amygdala ROI analüüsid ei tuvastanud ka genotüüpide erinevusi üksikute tingimuste kontrastides.

Pilkude töötlemise ülesanne (vastandid „otsene> välditud” ja „vältitud> otsene”) : Terves proovis näitasid mõlema aine tingimuste kombineeritud analüüsid (OT + PLA) parempoolses dorsolateraalses prefrontaalses ajukoores ainult ühte klastrit ( k = 19, (56, 34, 14), t = 5, 6, p = 0, 012 FWE-ga korrigeeritud), mis näitas otsese pilgu töötlemise ajal suuremat aktiveerumist kui pööratud pilguga. Seevastu vastupidine kontrast, „vältides> otsest“, viis tugevama aktiveerumiseni vasakpoolses esimootori ajukoores ( k = 98, (–24, –8, 56), t = 6, 27, p = 0, 001 FWE-korrigeeritud).

Genotüüpide võrdlus otsese ja vältitud pilgu töötlemise ajal ei andnud fusiformaalses güri erinevat aktiveerumismustrit mõlemas ainetingimuses kombineeritult (OT + PLA) ega eraldi (OT ja PLA) ega nende võrdluses (OT vs PLA). Seoses amügdala aktiveerimisega leidsime A + kandjates oluliselt kõrgema amügdala aktiveerimise võrreldes A-ga, kui mõlemal ainetingimusel kokku (OT + PLA, vasak klaster: k = 38, (−18, −4, −14), t = 4, 26, p = 0, 002 FWE-ga korrigeeritud ROI jaoks; parem klaster: k = 10, (20, 0, –12), t = 3, 37, p = 0, 019 FWE-ga korrigeeritud ROI jaoks). Mõlemat ainetingimusi eraldi analüüsides ei olnud seda erinevust PLA korral võimalik täheldada, vaid ainult vasakpoolses amügdalas OT korral ( k = 37, (−18, −2, −18), t = 3, 49, p = 0, 014 FWE-ga korrigeeritud ROI) (joonis 4). OT ja PLA statistiline võrdlus ei andnud siiski olulisi tulemusi.

Image

Kontrastsuse keskmised hinnangulised väärtused ± SEM kontrasti vasakpoolse amügdala piigi vokseli korral, mis on „otsese> aversiooni” (mõlemad ainetingimused kokku) pilgu töötlemise paradigmas. * Näitab olulisi erinevusi ( p <0, 05 FWE-korrigeeritud ROI-le).

Täissuuruses pilt

  • Laadige alla PowerPointi slaid

ARUTELU

Meie leiud tõendavad, et rs3796863 mõjutab sotsiaalset töötlemist väga põhilisel tasemel. ASD riskialleeli (A−, genotüübi CC) homosügootist osavõtjad näitasid vasaku fusiformaalse gyruse lokaalset spetsiifilist suuremat aktiveerimist sotsiaalse töötlemise ajal kahes sõltumatus paradigmas. Kuna see mõju oli täheldatav nii emotsionaalsete ja neutraalsete näo stiimulite kui ka sotsiaalsete stseenide töötlemisel, näib, et see ei piirdu emotsioonide või näo tajumisega, vaid on üldine mehhanism, mis rakendub sotsiaalsete stiimulite töötlemisel. Varasemad ASD näotöötluse uuringud teatasid sageli fusiform güri hüpoaktiveerumisest, nii et algselt ootasime ka, et kõrgem riskirühm (A−) näitaks fusiform güri hüpoaktiveerumist (Jemel jt, 2006; Schultz, 2005). Siiski on tõendeid, et fusiform-aktivatsioon suureneb silmapiirkonna pikema fikseerimise korral patsientidel, esimese astme sugulastel ja ka tervetel inimestel (Dalton jt, 2005, 2007; Morris jt, 2007). Arvestades, et tavaliselt on patsientidel ja sugulastel silmade fikseerimise aeg lühem, mis viib fusiformsete piirkondade hüpoaktiveerumiseni, võiks oletada, et kui nad ilmutaksid “normaalseid” skaneerimisteenuseid, pöörduksid nad tagasi normaalsele või isegi hüperaktiviseerimisele. Meie uuringus olid kõik katsealused terved isikud ja seetõttu ei ilmne tõenäoliselt selliseid visuaalse skaneerimise radade tõsiseid muutusi nagu ASD-ga patsientidel. Sellest tulenevalt näitab suurenenud närvisüsteemi aktiivsus fusiform gyrus koos pikema RT-ga kõrgema riskiga rühmas vähem tõhusat visuaalset sotsiaalset töötluse süsteemi. Tundub võimalik, et ASD korral ei saa seda vähem tõhusat süsteemi suurenenud aktiveerimisega kompenseerida ja see võib põhjustada süsteemi rikke, mis põhjustab sotsiaalse töötlemise puudujääke. Muidugi on fusiformi suurenenud aktiveerimise jaoks ka muid võimalikke seletusi. Näiteks võib väita, et suurenenud aktivatsioon tuleneb homozügootsete riskialleelide kandjate vähenenud harjumisest sotsiaalseteks stiimuliteks. Tegelikult võiks näidata, et ASD-ga patsientidel on amügdala kohanemine näo stiimulitega vähenenud (Kleinhans et al, 2009). Kuid seda ei leitud fusiform gyrus'e puhul, kus patsiendid ja kontrollgrupid ei olnud harjumise osas erinevad (Kleinhans et al, 2009). Seetõttu jääb see endiselt ebaselgeks. Veel üks arutatav punkt on see, et erinevused käitumises (RT) võiksid põhjustada erinevusi fMRI andmetes. Kuid kuna me leidsime käitumuslikke erinevusi ainult ühes kahest paradigmast ja lisaks olid stiimulite esitamise ajad subjektide vastustest sõltumatud, ei usu me, et käitumuslikud erinevused selgitaksid meie fMRI tulemusi.

Siiani võime vaid spekuleerida, kuidas riskialleeli homosügootiline esinemine võib viia tugevama fusiformi aktiveerumiseni. Kuna leiti, et C-alleel on seotud madalama CD38 ekspressiooniga lümfoblastoidirakkudes ASD-ga patsientidel (Lerer et al, 2010) ja madalama CD38 ekspressiooniga, mille tulemuseks on vähenenud OT sekretsioon (Jin et al, 2007), pole selge, kuidas vähenenud OT sekretsiooni tulemuseks on suurem fusiform-aktiveerimine. Siiani pole inimestel ja primaatidel tõendeid selle kohta, et fusiform gyrus võiks olla OT potentsiaalne otsene sihtmärk olemasolevate OT retseptorite osas (Loup et al, 1991; Schorscher-Petcu et al, 2009). Seetõttu võiks spekuleerida, et OT mõjutab tõenäoliselt fusiformi aktiveerimist seni tundmatute mehhanismide kaudu, võib-olla toimides koostoimes teiste neurotransmitterite süsteemidega, näiteks dopamiini süsteemiga. Eeldatakse, et dopamiini süsteemil on ülioluline roll sotsiaalse sidustava käitumise (mida omakorda reguleerib OT) premeerimisel ning see võib seeläbi aidata kaasa ASD sotsiaalsele ebahuvile ja puudujääkidele (Baskerville ja Douglas, 2010; Skuse ja Gallagher, 2009). See idee on kooskõlas autismi patofüsioloogia mudeliga (Schultz, 2005), milles öeldakse, et muutused amügdala-fusiformsüsteemis on kriitiline neurobioloogiline mehhanism, mis põhineb ASD näo tajumise puudujääkidel. Amügdala kaasasündinud ebanormaalsus ja tihedalt seotud dopaminergiline tasusüsteem viiksid siis suutmatusele orienteeruda silmapaistvatele sotsiaalsetele stiimulitele nagu näod, takistades sellega näo ekspertiisi kujunemist, mis on esindatud fusiformis toimimises. Kuna amügdala näib olevat OT potentsiaalne sihtmärk (Baumgartner jt, 2008; Domes jt, 2007a; Kirsch jt, 2005; Petrovic jt, 2008), võib amügdala vähenenud signaalimine sotsiaalsetele stiimulitele põhjustada muudatused OT süsteemis.

Kuna me uurisime ainult terveid isikuid, pole seda mudelit (Schultz, 2005) võimalik üks-ühele üle kanda. Eriti ei anna meie tulemused mingeid tõendeid genotüübist sõltuvate muutuste kohta amügdala aktiveerimisel põhilise sotsiaalse töötlemise ajal. Sellegipoolest võib spekuleerida, et riskialleelide kandjatel ilmneb nende amügdala-fusiformsüsteemi hälbiv areng lapsepõlves ja noorukieas ning et nende muudatuste tulemusel on süsteem täiskasvanueas lõpuks vähem tõhus.

Seoses interaktsioonidega OT-süsteemis näib tõenäoline, et kõrgemas riskirühmas põhjustab OT vähenenud sekretsioon OT-retseptori tiheduse ja tundlikkuse ülesreguleerimist, mille tulemuseks on ülitundlikkus OT suhtes, nagu seda on juba kirjeldatud teiste neurotransmitterite süsteemide korral. pikka aega (Burt et al, 1977). Eksperimentaalselt kõrgendatud OT tase võib seejärel kutsuda esile OT süsteemi suurenenud aktiveerimise, eriti homosügootse riski alleeli kandjatel, ja viia lõpuks veelgi tugevama fusiformi aktiveerimiseni ja parema käitumisvõime saavutamiseni, nagu käesolevas uuringus kajastati. Siiski tuleks meeles pidada, et RT kiirendamine ei olnud spetsiifiline sotsiaalse töötlemise jaoks, vaid leidis aset ka mittesotsiaalsete vormide töötlemisel, mis näitab visuaalse töötlemise üldist hõlbustamist, mitte spetsiifilise sotsiaalse hõlbustamise efekti kõrgendatud OT taseme korral. Üheski varasemas uuringus AST-ga patsientide OT terapeutilise toime kohta ei uuritud, kas paranenud tulemused olid spetsiifilised sotsiaalse töötlemise jaoks või esinevad need ka mittesotsiaalsete kognitiivsete ülesannete ajal (Andari jt, 2010; Guastella jt, 2010; Hollander jt, 2007). Seetõttu vajab see küsimus täiendavat uurimist.

Amügdala osas ei leidnud me basaalse sotsiaalse töötluse käigus aktiveerimise osas erinevusi, sõltuvalt alleelilisest meigist. Samuti ei õnnestunud meil kinnitada varasemaid tulemusi, mis näitasid amügdala suurenenud aktiveerumist otsese pilgu all, võrreldes kogu rühma pööratud pilguga (Kawashima et al, 1999). Värskeimad tõendid viitavad sellele, et amügdala reageerimine pilgu suunale sõltub erinevatest teguritest, nagu näiteks vaataja ärevusaste, ja peale selle erinevad need erinevused amügdala erinevate alamtuumade osas (Ewbank jt, 2010; Hoffman jt, 2007; Straube jt, 2010). Seetõttu lisab meie suurenenud amügdala aktiveerimise tulemus A + rühmas OT all tõendusmaterjali täiendava OT taseme ja amügdala genotüübist sõltuva reageerimise kohta pilgu suunamiseks või vältimiseks .

Meie uuringus on mõned puudused. Esiteks ei rakendanud me näo lokaliseerimise ülesannet fusiformaalse näopiirkonna individuaalse lokaliseerimise tuvastamiseks. Sellest lähtuvalt ei saa me järeldada, kas efekt on spetsiifiline näo töötlemisel või pigem keerukate visuaalsete stiimulite töötlemisel. Teiseks tuleb meeles pidada mitmekordsete võrdluste probleemi, mis tavaliselt ilmneb fMRI uuringutes ja on seni lahendamata. Tegime palju teste ja meie uuringu ülesehitus oleks regressorite võimalike kombinatsioonide suure arvu tõttu võimaldanud läbi viia arvukalt muid teste. Kuid edasise keerukuse vältimiseks otsustasime keskenduda neile ülalkirjeldatud kontrastidele. Lõpuks, meie valimis oli ainult kaks homosügootset riskialleelikandjat ja seega ei saa neist midagi järeldada, mis geenidoosi mõjud võivad avaldada. Kõik need punktid rõhutavad tungivalt vajadust tulemuste edasist uurimist replikatsiooni andmestikus.

Kokkuvõttes tuvastas meie uurimus vasaku fusiformaalse gyruse aktiveerimise muutused kui aju potentsiaalne mehhanism, mille kaudu rs3796863 riskivariant võib aidata kaasa ASD sotsiaalsele defitsiidile. Samuti leidsime, et OT suurendab alleelirühmade fusiformseid aktiveerimise erinevusi ja parandab RT ainult kõrgema riskiga rühmas, toetades selgesti ideed ravida ASD-ga patsiente OT-ga. Siiski tuleb meeles pidada, et rs3796863 (A−) riskivariant pole üldse haruldane - umbes 50% esinemisest Kaukaasia elanikkonnas. Sellest lähtuvalt on teatatud pildistamise fenotüüp samuti väga levinud ja see ei suuda seletada ASD-ga patsientide sügavaid sotsiaalseid puudujääke. Seetõttu usume pigem, et see on üks paljude erinevate mehhanismide hulgas, mis on seotud ASD hälbivas sotsiaalses töötlemises. Vastavalt sellele vahendab OT võimalikku terapeutilist mõju ASD sotsiaalsele funktsioneerimisele vaid osaliselt kuvatav fenotüüp või selle aluseks olev genotüüp. Lisaks neile piirangutele on hiljuti tõestatud, et retinoide saab kasutada CD38 ekspressiooni suurendamiseks (Riebold jt, 2011), viidates otsesele meetodile CD38 süsteemi ja sellega seotud sotsiaalsete kognitiivsete defitsiitide mõjutamiseks autismis (Ebstein et al, 2011). . Lõpuks viitavad meie leiud selles kontekstis sellele, et ravi mõju hindamisel tuleks arvestada individuaalset geneetilist ülesehitust.

Täiendav teave

PDF-failid

  1. 1

    Täiendav teave

    Täiendav teave on lisatud neuropsühhofarmakoloogia veebisaidil (//www.nature.com/npp)