Cxcr7 ekspressioon on seotud haigusvaba ja haigusspetsiifilise elulemusega emakakaelavähiga patsientidel | Briti vähiväljaanne

Cxcr7 ekspressioon on seotud haigusvaba ja haigusspetsiifilise elulemusega emakakaelavähiga patsientidel | Briti vähiväljaanne

Anonim

Õppeained

  • Vähi geneetika
  • Emakakaelavähk
  • Haigustevaba ellujäämine
  • Prognostilised markerid

Seda artiklit on värskendatud

Abstraktne

Taust:

CXC kemokiini retseptor (CXCR) 7 osaleb kasvaja arengus ja metastaaside moodustamises. Käesoleva uuringu eesmärk oli määrata kindlaks CXCR7, selle oletatavate kaasretseptorite epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) ja CXCR4, selle valdava ligandi CXCL12 valgu ekspressioon, nende kaassõltuvus ja seos elulemusega emakakaelavähi patsientidel.

Meetodid:

CXC kemokiini retseptori 7, EGFR, CXCR4 ja CXCL12 ekspressioon määrati immunohistokeemiliselt 103 parafiini manustatud emakakaelavähi korral. Seejärel hinnati seoseid patsiendi tunnustega ja viidi läbi ellujäämisanalüüsid.

Tulemused:

CXC kemokiini retseptor 7 ekspresseerus 43% tuumoriproovidest, enamikul juhtudest koos kas EGFR või CXCR4 (topeltpositiivne) või mõlemaga (kolmekordselt positiivne). CXCR7 ekspressioon seostati kasvaja suurusega ( P = 0, 013), lümfisõlmede metastaasidega ( P = 0, 001) ja EGFR ekspressiooniga ( P = 0, 009). CXC kemokiini retseptor 7 seostati sõltumatult haigusevaba elulemusega (riskisuhe (HR) = 4, 3, 95% usaldusvahemikud (CI) 1, 7–11, 0, P = 0, 002) ja tugevalt seotud haiguse spetsiifilise elulemusega (HR = 3, 9, 95% CI 1, 5-10, 2, P = 0, 005).

Järeldus:

CXC kemokiini retseptori 7 ekspressioon ennustab emakakaelavähiga patsientide halba haigusvaba ja haigusspetsiifilist elulemust ning võib olla paljutõotav uus terapeutiline marker. Enamikul juhtudest ekspresseeritakse CXCR7 koos CXCR4 ja / või EGFR-iga, toetades hüpoteesi, et need retseptorid aitavad CXCR7 signaali ülekandmisel.

Peamine

Emakakaelavähk on naiste seas kogu maailmas kõige levinum vähiliik, moodustades 2008. aastal 9% kõigist uutest vähijuhtudest naiste seas (Jemal et al, 2011). Emakakaelavähi premaligniaalsete staadiumide skriinimine ja vaktsineerimine olemasolevate inimese papilloomiviiruse (HPV) vaktsiinidega on emakakaela kantserogeneesi ennetamiseks head võimalused, kuid ravivõimalused on kaugelearenenud vähi staadiumiga naistel piiratud. Osaliselt on see tingitud asjaolust, et kasvajarakkude sissetungi ja metastaaside moodustumisega seotud mehhanismid, mis ennustavad tugevalt suremuse taset, pole täielikult teada. Lisaks on markerid, mis ennustavad täpselt ravivastust, piiratud. Täiendavad ennustavad molekulaarsed markerid lümfisõlmede metastaaside ja haigusevaba ellujäämise jaoks võivad aidata neid mehhanisme selgitada.

Paljutõotav uus marker on CXC kemokiini retseptor (CXCR) 7. CXC kemokiini retseptor 7 transkribeeritakse RDC1 geenist kromosoomis 2, kus lokaliseeritakse ka CXCR1, CXCR2 ja CXCR4 kodeerivad geenid (Balabanian et al., 2005). CXC kemokiini retseptor 7 ekspresseerub tugevalt paljudes erinevates kasvajatüüpides ja tuumoriga seotud veresoontes, samas kui enamikes normaalsetes kudedes on ekspressioon nõrk või puudub. CXCR7 osaleb rakkude ellujäämises, rakkude adhesioonis, tuumori arengus ja metastaaside moodustamises (Burns jt, 2006; Miao jt, 2007). CXCR7 ekspressiooni ei ole emakakaelavähi puhul kindlaks tehtud, kuid seda on seostatud kõrgema tuumori astme ja agressiivsema tuumori kasvuga teistes vähiliikides, nagu eesnäärmevähk, mitteväikerakk-kopsuvähk, rinnavähk, glioom ja hepatotsellulaarne kartsinoom ( Miao jt, 2007; Wang jt, 2008; Iwakiri jt, 2009; Hattermann jt, 2010; Zheng jt, 2010). Enamik uuringuid on tehtud kasvaja rakuliinide ja hiiremudelitega ning uuringud, mis käsitlevad seost CXCR7 ekspressiooni ja patsiendi päritoluga tuumorimaterjali prognoosimise vahel, on piiratud.

CXCR7-ga seonduvad kaks ligandi, nimelt CXCL11 (interferoon-indutseeritav T-raku a- kemoatraktant) ja CXCL12 (stroomarakkudest tuletatud faktor-1). Rakuliinides kutsus CXCR7 aktiveerimine CXCL12 poolt esile trans- endoteeli migratsiooni, samas kui CXCR7 antagonistid ja CXCL11 pidurdasid mõlemad raku migratsiooni (Zabel et al., 2011). Lisaks seostati CXCL12 ekspressiooni kõhunäärme kartsinoomi üldise ja haigusvaba elulemusega, mis viitab sellele, et CXCL12 on valdav ligand, mida seostatakse CXCR7-vahendatud metastaaside tekkega (Liang et al, 2010).

CXCR7 rakusiseste signaaliradade kohta on avaldatud vastuolulised tulemused, kuna ligandi sidumine ei anna tüüpilist CXC retseptori Gi vahendatud signaaliülekannet (Thelen ja Thelen, 2008). Siiani pole selge, kas retseptor on võimeline aktiveerima teisi signaali ülekandeteid. On tehtud ettepanek, et rakusisese signalisatsiooni esilekutsumiseks on vajalik CXCR7 heterodimeerimine teiste signaaliretseptoritega nagu epidermaalne kasvufaktori retseptor (EGFR) või CXCR4 (Hartmann jt, 2008; Décaillot jt, 2011; Singh ja Lokeshwar, 2011). On näidatud, et nii EGFR kui ka CXCR4 ekspressioon on seotud lümfisõlmede metastaaside ja haigusvaba elulemusega emakakaelavähi korral (Kersemaekers jt, 1999; Kodama jt, 2007; Schrevel jt, 2011).

Käesoleva uuringu eesmärk oli välja selgitada CXCR7, selle oletatavate kaasretseptorite EGFR ja CXCR4, selle peamise ligandi CXCL12 valgu ekspressioon, nende kaassõltuvus ja seos elulemusega emakakaelavähi patsientidel. Seetõttu määrasime immunohistokeemiliselt CXCR7, EGFR, CXCR4 ja CXCL12 ekspressiooni ning hindasime seost valgu ekspressiooni ja patsiendi omaduste vahel. Lisaks analüüsisime, kas CXCR7, EGFR ja CXCR4 (kaas-) ekspressioon oli seotud haigusspetsiifilise ja haigusvaba elulemusega.

materjalid ja meetodid

Õppeained

Formaliiniga fikseeritud, parafiiniga manustatud primaarsed kasvajakoe proovid 103 emakakaelavähiga patsiendilt, kellele tehti jaanuarist 1985 kuni detsembrini 1999 radikaalne hüsterektoomia lümfadenektoomiaga, koguti Leideni ülikooli meditsiinikeskuse patoloogiaosakonna arhiividest (Leiden, Holland). Patsiendid polnud enne operatsiooni saanud kiiritusravi ega keemiaravi. Operatsioonijärgne kiiritusravi oli näidustatud lümfisõlmede metastaaside, parameetrilise osaluse või positiivse resektsiooni äärega patsientidel. Kliinilised ja järelkontrolli andmed on võetud patsiendi tervisekaardist. Hinnati haiguse spetsiifilist elulemust ja haigusvaba elulemust, et määrata vastavalt aeg vähktõvega seotud surmani ja haiguse kordumiseni. Haigusspetsiifilist elulemust hinnati tsenseeritud vaatluste tegemiseks alates operatsiooni kuupäevast kuni vähiga seotud surma kuupäevani või viimase järelkontrolli visiidini. Haiguspetsiifilise ellujäämise korral loeti patsiente, kes surid emakakaelavähiga mitteseotud põhjuse tõttu, surmapäeval tsenseeritud vaatlustena. Haigusvaba ellujäämise lõpp-punkt oli kohaliku või piirkondliku kordumise kuupäev või kaugete metastaaside kuupäev.

Kasvajad HPV-tüpiseeriti üldise praimeri PCR-i ja sekveneerimisega, nagu on kirjeldanud Koopman jt (1999). Lisaks kasvajaproovidele saadi kahelt emakakaelavähi anamneesiga patsiendilt normaalse emakakaela epiteeli proovid. See tervete koeproovide arv oli piisav, kuna CXCR4, CXCR7 ja CXCL12 värvumine eeldati kõigi normaalsete emakakaela epiteeli proovide puhul olevat sarnane. Koeproove kasutati vastavalt Leideni ülikooli meditsiinikeskuse eetikakomitee juhistele.

Immunohistokeemia

Immunohistokeemiliseks analüüsiks deparafineeriti ja rehüdreeriti 4 μm koe mikrokiibi (TMA) objektiklaasid, mis koosnesid 103 emakakaelavähiga patsiendi kolmekordsetest löökidest. Endogeenset peroksüdaasi blokeeriti 20 minuti jooksul 0, 3% vesinikperoksiidiga (H202). Antigeeni eraldamine viidi läbi 0, 01 M tsitraatpuhvris (pH = 6, 0, 12 min, mikrolaineahi). Seejärel inkubeeriti slaidid üleöö toatemperatuuril anti-CXCR4 (1: 600, IgG2a, kloon 2F1, Abnova, Heidelberg, Saksamaa), anti-CXCR7 (1: 50, IgG1, kloon 11G8, R&D Systems, Abingdon, UK). või anti-CXCL12 (1: 50, IgG1, kloon 79018, R&D Systems), lahjendatud fosfaatpuhverdatud soolalahuses (PBS), mis sisaldab 1% veise seerumi albumiini. Pärast pesemist PBS-ga inkubeeriti TMA objektiklaase 30 minutit BrightVision-Poly / HRP-ga (Immunologic, Duiven, Holland). Immuunreaktsioonid visualiseeriti, kasutades 0, 5% 3, 3'-diaminobensidiintetravesinikkloriidi ja 0, 002% H202-i Tris-HCl-s, mille järel slaidid kontrastiti hematoksüliiniga. Immunoreaktiivsust hinnati negatiivse, nõrga, mõõduka või tugeva värvumise intensiivsusega. EGFR-i immunohistokeemia viidi läbi vastavalt eelnevalt kirjeldatule ja EGFR-ile määrati membraani värvumise intensiivsus (Schrevel et al, 2011).

Statistilised analüüsid

Statistilised analüüsid viidi läbi programmi SPSS abil (Windowsi versioon 17.0; SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Tähtsustestid olid kahepoolsed ja statistilist olulisust eeldati siis, kui P <0, 05, mis vastab 95% usaldusintervallidele (CI). Hindamaks, kas CXCR7 ekspressioon oli seotud selle ligandi CXCL12 või pakutud kaasretseptorite EGFR ja CXCR4 ekspressiooniga, viidi läbi Spearmani astme korrelatsioonitesti, kuna CXCR7, EGFR, CXCR4 ja CXCL12 intensiivsuse skoorid olid tavalised. Χ 2 testi abil määrati, kas CXCR7, EGFR, CXCR4 ja CXCL12 ekspressioon on seotud kliinopatoloogiliste tunnustega, valgu ekspressiooni andmed kodeeritakse binaarseteks muutujateks. Kliinopatoloogiliste parameetrite, CXCR7, EGFR, CXCR4 ja CXCL12 ekspressiooni ning haigusevaba elulemuse vahelise seose hindamiseks viidi läbi ühe variandi Coxi regressioonanalüüs. Kõiki analüüse korrati haiguse spetsiifilise ellujäämise osas. Selleks, et teha kindlaks, kas CXCR7 ekspressioon on sõltumatult seotud haigusevaba ellujäämisega, viidi läbi mitmekordne Cox-regressioonanalüüs, kui korrigeeriti HPV-tüüpi, histopatoloogilist diagnoosi, kasvaja suurust, infiltratsiooni sügavust, parameetrilist invasiooni, vasoinvasiooni, lümfisõlmede metastaase, resektsioonimarginaale ja operatsioonijärgset aega. kiiritusravi. Vastavaid ellujäämiskõveraid hinnati Kaplan-Meieri meetodil.

Tulemused

Patsiendi omadused seoses CXCR7, EGFR, CXCR4 ja CXCL12 ekspressiooniga emakakaelavähi korral

CXCR7, CXCR4 ja CXCL12 immunohistokeemilist värvumist täheldati emakakaelavähi proovides nii tsütoplasmaatiliselt kui ka membraanilt. Emakakaela normaalne epiteel värvus CXCR7, CXCR4 ja CXCL12 jaoks nõrgalt, tugeva CXCL12 ekspressiooniga põhikihi rakkudes. Emakakaelavähi positiivsete ja negatiivsete CXCR7, EGFR, CXCR4 ja CXCL12 proovide representatiivsed näited on toodud joonisel 1. Värvimisintensiivsuse jaotus on näidatud tabelis 1. CXC kemokiini retseptori 7, EGFR ja CXCL12 värvimise intensiivsus ulatus laiemalt, kui võrreldes CXCR4-ga, kuna CXCR4 puhul ei täheldatud tugevaid positiivseid tulemusi. Hindamaks, kas CXCR7 ekspressioon oli seotud selle ligandi CXCL12 või pakutud kaasretseptorite EGFR ja CXCR4 ekspressiooniga, määrati Spearmani astme korrelatsioonikordaja ( ρ ; rho). CXC kemokiini retseptori 7 ekspressioon korreleerus märkimisväärselt EGFR ekspressiooniga ( ρ = 0, 222, P = 0, 009), kuid mitte CXCR4 ekspressiooniga ( ρ = 0, 117, P = 0, 259) või CXCL12 ekspressiooniga ( ρ = -0, 028, P = 0, 790). Võrreldes ideaalse korrelatsiooniga 1, näitab täheldatud Spearmani ρ 0, 222 mõõdukat korrelatsiooni.

Image

Esindavad näited positiivse ( A ) ja negatiivse ( B ) CXCR7 värvimise, positiivse ( C ) ja negatiivse ( D ) EGFR värvimise, positiivse ( E ) ja negatiivse ( F ) CXCR4 värvimise ning positiivse ( G ) ja negatiivse ( H ) CXCL12 värvimise kohta värvumine emakakaela lamerakulise kartsinoomi epiteeli sektsioonis.

Täissuuruses pilt

Täissuuruses tabel

Emakakaelavähiga 103 patsiendi kliinilised patoloogilised omadused on kokku võetud tabelis 2. Keskmine vanus diagnoosimise ajal oli 48 aastat (vahemik 24–87). Positiivset CXCR7 ekspressiooni seostati kasvaja suurusega 40 mm (koefitsientide suhe (OR) = 2, 9, 95% usaldusvahemik (CI) 1, 2–6, 8, P = 0, 013) ja lümfisõlmede positiivsusega operatsiooni ajal (OR = 5, 7, 95) % CI 2, 0–16, 1, P = 0, 001). CXC kemokiini retseptori 7 ekspressiooni täheldati lameda kartsinoomi korral sagedamini kui adeno- / adenosquamous kartsinoomi korral (OR = 2, 6, 95% CI 1, 1–6, 0, P = 0, 025). Nii EGFR kui ka CXCR4 ekspressiooni täheldati lameda / adenosquamous kartsinoomi korral sagedamini kui adenokartsinoomi korral (OR 26, 6, 95% CI 3, 3–217, 4, P <0, 001 ja OR = 6, 4, 95% CI 1, 6–25, 7, P = 0, 008). CXCR7, CXCR4, CXCL12 ja klinikopatoloogiliste tunnuste vahel muid seoseid ei täheldatud. Nagu varem kirjeldatud, seostati EGFR-i ekspressiooni tuumori suuruse, parameetrilise invasiooni, vasoinvasiooni ja lümfisõlmede metastaasidega (Schrevel et al, 2011).

Täissuuruses tabel

CXCR7, EGFR, CXCR4 ja CXCL12 haigusspetsiifiline ja haigusvaba elulemus

Keskmine jälgimisaeg oli kõigi patsientide puhul 137 kuud (vahemik 5–266) ja andmete kogumise ajal elus olnud patsientide puhul 156 kuud (vahemik 8–266). 24-st haiguse taastekkega patsiendist täheldati lokaalsete kordumiste ( n = 4), piirkondlike kordumiste ( n = 3) ja kaugemate metastaaside ( n = 20) kombinatsiooni. 34 järelkontrolliperioodil surnud patsiendist 22 võib surma põhjuseks pidada emakakaelavähki. Viie aasta haigusvaba ja haigusspetsiifiline elulemus kogu rühmas oli vastavalt 77% (se = 4) ja 79% (se = 4). Kõigi klinicopathological tunnuste ja haigusevaba elulemuse ühemõõtmeline Coxi regressioonanalüüs on esitatud tabelis 2. Kõigi kliinicopathological tunnuste mitmevariandiline regressioonanalüüs näitas, et ainult kasvaja suurus (riskisuhe (HR) = 4, 8, 95% CI 1, 8–12, 3, P = 0, 001) ja lümfisõlmede metastaasid (HR = 5, 4, 95% CI 2, 3–122, P <0, 001) seostati sõltumatult haigusevaba elulemusega.

CXCR7 ühevariandiline Coxi regressioonanalüüs näitas tugevat seost positiivse CXCR7 ekspressiooni ja haiguse kordumise vahel, vastavalt CXCR7-positiivsete ja CXCR7-negatiivsete juhtumite ellujäämise osas vastavalt 63% ja 90% (HR = 4, 3, 95% CI 1, 7). –11, 0, P = 0, 002, joonis 2A, tabel 3). CXC kemokiini retseptori 7 ekspressiooni seostati ka haigusspetsiifilise elulemusega (HR = 3, 9, 95% CI 1, 5-10, 2, P = 0, 005). CXC kemokiini retseptori 4 ja CXCL12 ekspressioon ei olnud seotud haigusevaba (tabel 3) ega haigusspetsiifilise elulemusega (andmeid pole näidatud). EGFR ekspressiooni ja haigusvaba elulemuse vahel ilmnes positiivse seose suundumus (HR = 2, 3, 95% CI 0, 9–6, 4, P = 0, 095, tabel 3).

Image

Emakakaelavähiga patsientide haigusvaba ellujäämine, kellel on positiivne või negatiivne CXCR7 ekspressioon ( A ), CXCR7-negatiivne / CXCR7 ühepositiivne, CXCR7-positiivne ja kas EGFR- või CXCR4-positiivne (kahekordselt positiivne) ning CXCR7-, EGFR - ja CXCR4-positiivsed (kolmekordselt positiivsed) juhtumid kõigil patsientidel ( B ) ja lamerakk-kartsinoomiga patsientidel ( C ). P- väärtused saadi Cox-regressioonanalüüsi abil; HR ja CI kohta vt tabel 3.

Täissuuruses pilt

Täissuuruses tabel

Mitmemõõtmeline regressioonanalüüs näitas, et ainult CXCR7 ekspressioon (HR = 3, 4, 95% CI 1, 1–10, 5, P = 0, 030), tuumori suurus tuumori suuruse suurenemise kohta mm (HR = 1, 1, 95% CI 1, 0–1, 1, P = 0, 001) ja lümfisõlmede metastaasid operatsiooni ajal (HR = 4, 5, 95% CI 1, 2–16, 8, P = 0, 024) olid haigusevaba ellujäämise sõltumatud ennustajad, kui korrigeerida HPV-tüüpi histopatoloogilist diagnoosi, kasvaja suurust, infiltratsiooni sügavust, parameetrilist invasioon, vasoinvasioon, lümfisõlmede metastaasid, resektsiooni veerised ja operatsioonijärgne kiiritusravi. CXCR7, EGFR, CXCR4 ja CXCL12 ekspressiooni mitme muutujaga regressioonianalüüs näitas, et ainult CXCR7 oli sõltumatult seotud haiguse kordumisega (HR = 4, 2, 95% CI 1, 5–12, 0, P = 0, 007).

CXCR7, EGFR, CXCR4 ja CXCL12 koekspressiooni haigusevaba elulemus

Hindamaks, kas CXCR7 ja selle ligandi CXCL12 koekspressioon oli seotud haigusevaba või haigusspetsiifilise elulemusega, koostati rühmad CXCR7-negatiivsete juhtumite ( n = 58) ja CXCR7-positiivsete juhtude jaoks ( n = 33) või ilma CXCL12 ekspressioon ( n = 5). Ellujäämisanalüüs ei näidanud erinevust CXCR7-positiivse / CXCL12-positiivse ja CXCR7-positiivse / CXCL12-negatiivse juhtumi vahel (andmeid pole näidatud). Uurimaks, kas CXCR7 ja EGFR, CXCR4 või nende mõlema ekspressioon on seotud haigusevaba või haigusspetsiifilise elulemusega, koostati rühmad CXCR7-negatiivsete juhtumite ( n = 58), CXCR7-positiivsete juhtude jaoks, millel ei olnud EGFR-i ega CXCR4 ekspressiooni. (üksikpositiivne, n = 4), CXCR7-positiivsed juhtumid kas EGFR- või CXCR4-ekspressiooniga (kahekordne positiivne, n = 16) ja CXCR7-positiivsed juhtumid nii EGFR-i kui ka CXCR4-ekspressiooniga (kolmekordselt positiivsed, n = 21). Kuna 4 CXCR7 ühepositiivse juhtumi ellujäämiskõverad olid võrreldavad 58 CXCR7-negatiivse juhtumiga, ühendati need rühmad edasiseks analüüsiks. Coivar-regressiooni ühevariandiline analüüs näitas, et CXCR7-negatiivsete / ühepositiivsete juhtude korral on haiguse kordumise risk võrdselt suurenenud nii kahe- kui kolmekordselt positiivsetel juhtudel (HR = 3, 6, 95% CI 1, 2–10, 7, P = 0, 022 ja HR = 4, 2, 95% CI 1, 5–11, 7, P = 0, 006, vastavalt, joonis 2B, tabel 3). Kuna lamerakk-kartsinoomis täheldati CXCR7 ekspressiooni sagedamini kui teistes histopatoloogilistes tüüpides, viidi selle alarühma jaoks läbi ka regressioonianalüüs. Lamerakk-kartsinoomide korral suurenes aditiivsel viisil haigusvaba elulemuse ja CXCR7-negatiivsete / ühepositiivsete juhtumite, topeltpositiivsete ja kolmekordselt positiivsete juhtude vaheline risk (topelt: HR = 2, 7, 95% CI 0, 6–12, 1, P = 0, 193, kolmekordne: HR = 5, 8, 95% CI 1, 5–22, 4, P = 0, 011, joonis 2C, tabel 3). Haigusspetsiifilise ellujäämise analüüs näitas sarnaseid tulemusi (andmeid pole näidatud).

Arutelu

See uuring näitas esimest korda, et CXCR7 oli sõltumatult seotud emakakaelavähi haiguse kordumisega. Lisaks seostati CXCR7 ekspressioon kasvaja suuruse ja lümfisõlmede seisundiga operatsiooni ajal. Need leiud viitavad sellele, et CXCR7 ekspressioon põhjustab kasvaja agressiivsemat kasvu ja metastaaside teket.

CXC kemokiini retseptor 7 ekspresseeritakse sageli embrüonaalsetes ja neoplastilistes transformeeritud rakkudes, kuid normaalsetes täiskasvanute kudedes seda ei saa tuvastada või ekspresseeritakse väga madalal tasemel (Burns jt, 2006; Miao jt, 2007). Hiiremudeleid kasutades tehtud katsed näitasid, et suurenenud CXCR7 ekspressioon tõi kaasa suurema tuumori suuruse ja suurema metastaatilise potentsiaali (Miao et al, 2007). Varem on tõestatud, et CXCR7 on seotud haigusespetsiifilise ja haigusvaba elulemusega mitteväikerakk-kopsuvähi korral (Iwakiri et al, 2009). Käesolevas uuringus näitasime, et ka emakakaelavähi korral oli haigusevaba ellujäämine CXCR7-positiivsetel juhtudel madalam (63%) kui CXCR7-negatiivsetel juhtudel (90%, HR = 4, 3, 95% CI 1, 7–11, 0, P = 0, 002), isegi muude prognostiliste tegurite kohandamisel. Haigusspetsiifiline elulemus oli tugevalt seotud ka CXCR7 ekspressiooniga. Seetõttu võib CXCR7 kasutada prognoositava markerina haiguse taastekke ennustamiseks, millel on aditiivne eeldatav väärtus lümfisõlmede seisundi ja kasvaja suuruse suhtes.

Samuti näitasid praegused andmed, et CXCR7 ekspresseeriti sageli EGFR või CXCR4 (kahekordne positiivne) või mõlemaga (kolmikpositiivne), ainult nelja ühepositiivse juhtumiga, mis toetab hüpoteesi, et CXCR7 vajab rakusisese signaali optimaalseks edastamiseks teisi molekule. Sierro jt (2007) on näidanud, et CXCR7 moodustab CXCR4 abil heterodimeere ning Singh ja Lokeshwar (2011) on näidanud, et CXCR7 on võimeline moodustama heterodimeere EGFR-iga. CXCR7 ja CXCR4 koos ekspresseerivate HEK293 rakkude aktiveerimine annab tugevama kaltsiumivoo, võrreldes ainult CXCR4 ekspresseerivate rakkudega, samas kui CXCR7 ei suutnud ise kaltsiumi voogu indutseerida (Burns jt, 2006; Sierro jt, 2007). Kuid CXCR7 on võimeline signaalima MAPK / AKT radade kaudu, mis näitab, et EGFR, mis annab signaali ka läbi MAPK / AKT, võib olla CXCR7 alternatiivne kaasretseptor (Grymula et al, 2010). Huvitav on see, et CXCR7- ja CXCR4-positiivsetes rabdomüosarkoomrakkudes võis CXCL12-indutseeritud kemotaksist täheldada ka pärast CXCR4 blokeerimist, ehkki tugevalt vähenenud võrreldes kontrollidega (Grymula et al, 2010). Sarnaselt soodustas CXCR7-positiivsetes, CXCR4-negatiivsetes 4T1 rinnavähirakkudes CXCR7 ekspressioon hiirtel tuumori kasvu ja kopsumetastaaside progresseerumist (Miao et al, 2007). Kuna nii rabdomüosarkoomirakud kui ka 4T1 rinnavähirakud on EGFR-positiivsed, võib CXCR7 signaalida heterodimeriserimisel EGFR-iga, kui CXCR4 puudub või on blokeeritud (Dykxhoorn jt, 2009; Herrmann jt, 2010). Kuid kuigi meie andmed toetavad seda hüpoteesi, kuna CXCR7 ja EGFR ekspressiooni vahel täheldati positiivset korrelatsiooni, on emakakaelavähi rakuliinide funktsionaalsed uuringud vajalikud, et teha kindlaks, kas CXCR7 ja EGFR on signaali ülekande osas tõepoolest kaassõltuvuses. Veelgi enam, kuigi HR oli kogu uuringurühmas kahe- ja kolmekordse positiivse juhtumi korral sarnane, suurenes HR lamerakulise kartsinoomi korral lisandmoodulina, mis näitab, et metastaaside teket reguleerivad molekulaarsed mehhanismid võivad histopatoloogiliste alatüüpide vahel erineda.

Kokkuvõtteks seostati CXCR7 ekspressiooni tugevalt kasvaja suuruse, lümfisõlmede metastaaside, haiguse kordumise ja halva haigusspetsiifilise elulemusega, mis viitab sellele, et CXCR7 ekspressioon viib bioloogiliselt agressiivsema kasvaja tekkeni. CXC kemokiini retseptor 7 võib olla emakakaelavähi jaoks paljutõotav uus prognostiline marker ja see võib olla potentsiaalne terapeutiline sihtmärk. CXC kemokiini retseptor 7 ekspresseeritakse sageli koos CXCR4 ja / või EGFR-iga, mis toetab hüpoteesi, et need retseptorid aitavad CXCR7 signaali ülekandmisel.

Muutuste ajalugu

See töö on avaldatud tavapärase litsentsi all, et avaldada leping. 12 kuu pärast on töö vabalt kättesaadav ja litsentsitingimused muutuvad Creative Commonsi omistus - mitteäriliseks - jaga samamoodi 3.0 litsentsita - litsentsiks.