Vähktõve tee-laadsete retseptori 9 agonistide kliinilised tagasilöögid | loodusbiotehnoloogia

Vähktõve tee-laadsete retseptori 9 agonistide kliinilised tagasilöögid | loodusbiotehnoloogia

Anonim

Vähktõve ebaõnnestumised ei heiduta huvi teemaksulaadsete retseptori agonistide vastu muude kõrgetasemeliste näidustuste osas.

Juunis loobus Pfizer mitteväikerakk-kopsuvähi kliinilisest programmist PF-3512676, CpG oligodeoksünukleotiidi (ODN) ravimi jaoks, mis aktiveeris immuunsussüsteemi tasulist retseptorit 9 (TLR9). Ehkki PF-3512676 kahe ja 3. faasi uuringutes katsetati neid koos paljude erinevate keemiaravi ainetega, näitas see, et PF-3512676 kahe 3. faasi uuringu vaheanalüüs ei andnud kliinilisi tulemusi paremaid tulemusi kui ainult keemiaravi korral, ajendades Pfizerit selle kaotusi ja loovutada ka kaks teise faasi programmi.

Image

Erinevad TLR-id annavad signaali erinevate rakusiseste radade kaudu. Allikas: Immunoloogia suundumused .

New Yorgis asuva Pfizeri partneri, Coles Pharmaceuticals'i (Wellesley, Massachusetts) - ravimi algse arendaja - jaoks oli see halb uudis, kuna aktsiad langesid 60%, süvendades jaanuaris aset leidnud varasemat lööki ettevõttele, kui Pfizer peatati. teise CpG-ODN TLR9 agonisti Actiloni (CPG 10101) uuringud, viidates ravimi piiratud efektiivsusele C-hepatiidi vastu.

Pfizeri käigud on vallandanud investori pessimismi laine TLR-i ravimite väljatöötamisele tervikuna, ütles San Franciscos Merrimani, Curhani, Ford & Co biotehnoloogia analüütik Brian McCarthy.

TLR9 on vaid üks tuvastatud kümnest TLR-ist, kuna need immuunretseptorid avastati 1990ndate lõpus. Võõrvalkude, RNA või DNA aktiveerimisel värbavad TLR-id immuunsussüsteemist sekundaarset lainet B- ja T-rakke; TLR9 agonistid aktiveerivad näiteks plasmatsütoidseid dendriitrakke, et kutsuda esile nii kaasasündinud immuunsusfunktsioonid kui ka antigeenispetsiifilised T-raku vastused. Eesmärk on luua ühendeid, mis rakendavad seda reaktsiooni ja suunavad selle patogeenide ja kasvajate vastu ( Nat. Biotechnol. 24, 230–231, 2006).

"Nüüd on põhiküsimus: mil määral on TLR 9 agonistidest kasu keemiaravi asemel vähi korral koos suunatud teraapiatega?"

Brian McCarthy, Merriman, Curhan, Ford and Company, San Francisco

Pärast Coley kohtuprotsessis ebaõnnestumisi on TLR9 muutunud investorite mure peamiseks sihtmärgiks, ütles McCarthy; Dynavax Technologiesi osalus Californias Berkeleys ja Massachusettsi Cambridge'i Idera Pharmaceuticals, mõlemad koos TLR9 ravimiprogrammidega, langesid pärast Coley / Pfizer-programmi lõpetamist umbes 10%, ehkki Dynavax jätkab TLR9 tõhususe uurimist B-hepatiidi viiruse vastu. . McCarthy soovitab ka, et muudele TLR-idele suunatud ravimite väljavaated jäävad juhtumiga muutumatuks, ning ta läks sammu kaugemale, öeldes, et TLR9 agoniste ümbritsev investori skeptitsism võib piirduda nende kasutamisega onkoloogiliste näidustuste korral koos tsütotoksilise keemiaraviga - ebaõnnestunud kohtuprotsessid, ütleb ta. Nüüd on põhiküsimus järgmine: “Mil määral on TLR9 agonistid keemiaravi asemel kasulikud vähi korral koos sihipärase raviga?” Küsib McCarthy.

Pfizeri onkoloogiaarenduse asepresident Charles Baum väidab, et see küsimus on õige märk. Tema sõnul jätkub Pfizeril kliiniline arendamine, kasutades PF-3512676 koos suunatud vähiraviga, ning Pfizeril pole praegu kavas lõpetada käimasolevad PF-3512676 teise faasi uuringud sihtravimiga Tarceva (erlotiniib), epidermaalse kasvufaktoriga. retseptori (EGFR) inhibiitor, mitteväikerakk-kopsuvähi korral. Ehkki Baum ei kommenteeriks ravimi senist toimimist, testib ta tulevaste uuringute kohaselt PF-3512676 koos uute suunatud ravimeetoditega rinnavähi ja melanoomi vastu. "Me teame, et väikeste rakkude kopsuvähiga näidustused ei olnud tõhusad, " ütleb Baum. „See on üldiselt keeruline haigus ja patsiendid kipuvad kiiresti taastuma. See ei tähenda, et seda ei oleks teiste onkoloogia näidustuste korral; me lihtsalt ei tea seda veel. ”

Samal ajal on Coley juhtiv konkurent TLR9 onkoloogiaruumis - Cambridge, Massachusettsis asuv Idera Pharmaceuticals - oma CpG-ODN-ravimiga IMO-2055 pidevaid ja kavandatud vähiuuringuid. Ettevõtte tegevjuhi Sudhir Agrawali sõnul on Idera jõudmas lõpule IMO-2055 teise faasi uuringutega neerurakkude kartsinoomi vastu. Ib faasi uuringud, milles kasutatakse IMO-2055 koos sihtotstarbeliste EGFR-i inhibiitoritega mitteväikerakk-kopsuvähi ja käärsoolevähi vastu, on kavas selle aasta kolmandas ja neljandas kvartalis, lisab ta. Ettevõttel pole plaanis seda ravimit tsütotoksiliste ravimite kõrval testida.

On tõendeid, et teise TLR, TLR7, sihtimine võib olla vähktõve korral terapeutiliselt kasulik. 3M väikemolekul Aldara (imikvimood), lamerakulise kartsinoomi kreemravi, sai algselt 1997. aastal müügiloa mitmesuguste mittevähiliste nahahaiguste jaoks. Pärast seda on Aldara osutunud efektiivseks lamerakk-kartsinoomi vastu TLR7 aktiveerimise kaudu.

Lisaks vähile on TLR-i suunatud ühendid ka prekliinilises ja kliinilises arengus hepatiidi, sepsise, allergiate ja gripi tekkeks. McCarthy sõnul on Dynavax nüüd 3. faasi uuringutes andnud lootustandvaid tulemusi Heplisavi (CpG ODN kombinatsioon, mis stimuleerib TLR9 ja B-hepatiidi pinnaantigeeni) kasutamisel. Dynavaxi tegevjuht Dino Dana väitis, et ravim andis 100% -lise kaitse kõigi katsealuste seas, kes võtsid täieliku raviskeemi. Ta soovitab, et TLR9 abil immuniseerimine viirushaiguste vastu võiks olla saavutatavam eesmärk kui vähiravi. "TLR9 arenes loomulikult reageerides viiruse antigeenidele, " ütleb ta. “Nii et me kasutame seda oma normaalses füsioloogilises rollis. Vähktõve korral proovite kasutada vähem silmnähtavat rada, mille jaoks on vähem mehhaanilist mõistmist. Seega on kliinilisi uuringuid keerulisem kavandada. ”

TLR9 agonistid pole siiski ainsad vahendid TLR-vahendatud radade sihtimiseks, et saavutada immuunsus viiruste vastu. New Jerseys Cranburys asuv VaxInnate kavatseb käivitada gripiviiruse kliinilise programmi, mis sisaldab veel nimeta TLR5 agonisti. VaxInnate on ainus ettevõte, kes tegeleb praegu TLR5-raviga. Erinevalt teistest TLRidest, mis seonduvad üldiselt RNA või DNA-ga, seob TLR5 valke.

VaxInnate'i vaktsiin (STF2.4xM2e) sulandab bakteriaalse valgu, mida nimetatakse flagelliiniks (STF2; tugev TLR5 ligand), koos nelja tandemiga, mis kordab transmembraanse gripiviiruse M2-valgu (M2e) välist domeeni. TLR5 käivitamine selle sulandvalguga, annab VaxInnate teadusuuringute asepresident Jeff Powell võimsa immunogeense vastuse. Veelgi enam, erinevalt traditsioonilistest gripivaktsiinidest, mis põhinevad munade tootmisel, ekspresseeritakse VaxInnate'i vaktsiini Escherichia colis , võimaldades tootmist tööstuslikus mahus.

Ainus teine ​​kliiniliseks arenduseks praegu kasutatav TLR on TLR4, mille sihtmärgiks on New Jersey osariigis Woodcliff Lake'is asuv Eisai Pharmaceuticals (vt tabel 1). 3. faasi uuringutes on Eisai'l TLR4 antagonist raske sepsise korral. Sepsise ja nakkusvastaste terapeutiliste uuringute ülemaailmne juht Melvin Lynn ütleb, et TLR4 on bakteriaalse lipopolüsahhariidi endotoksiini immuunretseptor - gramnegatiivsete bakterite toode, mis soodustab raske sepsise algust. Eritoranina ( Rhodobacter sphaeroides pärit mittetoksilise lipiidi A sünteetiline analoog) seob Eisai ravim TLR4 ja tõrjub seega endotoksiini, tuues kaasa kliinilisi eeliseid.

Täissuuruses tabel

Lõpuks on TLR7 ja TLR8 uuringud andnud eelkliiniliseks arenguks vajalikke ühendeid, ehkki lisaks Aldarale - mis on juba turul - ei ole praegu kliinilistes uuringutes ühtegi TLR7 ega TLR8 ravimit. Need kaks retseptorit moodustavad evolutsiooniklastri, mis käivitub sageli samaaegselt vastusena üheahelalisele viiruse RNA-le. Kuni eelmise aastani oli San Diegos asuval Anadys Pharmaceuticalsil 1b faasi uuringutes TLR7 agonist - isatoribiini (ANA975) suukaudne eelravim C-hepatiidi viiruse vastu. Kuid väike molekul tekitas loomadel toksilisi immuunreaktsioone, mille tulemusel pani USA toidu- ja ravimiamet ANA975 täieliku kliinilise ootele. Dana hoiatab, et kuna TLR7 leidub peaaegu kõigis immuunrakkudes, tekitab see palju suurema aktiveerimise „jalajälje” kui TLR9, mida leidub ainult plasmotsüütides ja dendriitrakkudes, mis moodustavad kokku vaid 1% immuunrakkude kogupopulatsioonist. Seega võivad TLR7 aktiveerimise kõrvaltoimed olla eriti rasked, väidab ta.

Sellegipoolest on McCarthy kindel, et TLR7 võiks pakkuda ärivõimalusi. "Aldara näitab, et TLR7 aktiveerimine võib toimida, " ütleb ta. Lisaks lisab ta, et Coley litsentsis just Minnesotas asuva 3Mi kogu TLR7 / 8 portfelli St Paulile; umbes 15 000 väikese molekuliga ühendi kogum. Kaks neist ühenditest on kliinilises staadiumis kandidaadid onkoloogias kasutamiseks, ütles Coley tegevjuht Art Krieg. Coleyl on sularahareserve umbes 90 miljonit dollarit ja Pfizer ütles Coley kopsuvähi programmi äkilise lõpetamise kohta: Krieg ütles: “Lükkasime ümbrikku, kuid tundsime, et õnnestumise võimalus on läbikukkumise riski väärt. Patsientidel oli kaugelearenenud haigus ja immuunteraapiad töötavad suurte kasvajate korral vähem tõenäolisemalt. ”

Tulevikku vaadates on McCarthy TLR-ile suunatud ravimite ja vaktsiinide osas optimistlik. "Oleme näinud vaktsiinide head efektiivsust, millele viitab Dynavaxi edu Heplisavi kasutamisel, " ütleb ta. Ja Aldara on tõestanud, et TLR on paikselt efektiivne onkoloogias; tööstuses tuleb süsteemse annustamise üksikasjad lihtsalt välja töötada. Samuti näeme lubadusi põletikulistes protsessides ja autoimmuunhaiguste korral. Kuid pidage meeles: TLR-e on kümme ja kui aus olla, siis signaalimisteed alles avastatakse. See võtab natuke aega. ”

Seotud lingid

Lingid loodusuuringutes

  • Teemaksu sarnased retseptoriravi konkureerivad kõrvaltoimete vähendamisel

Veebilingid

  • Coley Pharmaceutical
  • Idera Pharmaceuticals
  • Dynavax
  • VaxInnate
  • Eisai