Arütmiad patsientidel, kes saavad ensüümi asendusravi infantiilse pompe tõve korral | geneetika meditsiinis

Arütmiad patsientidel, kes saavad ensüümi asendusravi infantiilse pompe tõve korral | geneetika meditsiinis

Anonim

Abstraktne

Eesmärk: ensüümsendusravi Pompe tõvega imikutel pikendab elulemust, vähendab kardiomegaaliat ja parandab lihaste talitlust. Kuna nendel patsientidel on ektopiat varem kirjeldatud, otsisime rütmihäirete esinemissageduse ja tüüpide kindlakstegemist.

Meetodid: Kahekümne kaheksa lapsel, kellel oli Pompe'i tõbi, anti ensüümsendusravi kahes avatud, mitmekeskuses, rahvusvahelises kliinilises uuringus. Andmed vaadati tagasiulatuvalt. Parandatud QT intervalli, väljutusfraktsiooni ja indekseeritud vasaku vatsakese massi mõõdeti plaanipäraselt elektrokardiogrammide ja ehhokardiogrammide põhjal. Arütmiad tuvastati ja iseloomustati elektrokardiogrammide, ambulatoorsete elektrokardiogrammide ja hoolduspunkti jälgimise põhjal. Elektrokardiogrammi ja ehhokardiogrammi mõõtmisi võrreldi arütmiaga ja ilma rütmihäiretega lastel.

Tulemused: seitse last (18%) kogesid rütmihäireid. QT-intervall, väljutusfraktsioon, indekseeritud vasaku vatsakese mass ja indekseeritud vasaku vatsakese massi vähenemise kiirus ei olnud neil seitsmel statistiliselt erinevad võrreldes ülejäänud 31 lapsega. Kahel eluohtlike rütmihäiretega lapsel oli kõrgeim kombineeritud algväärtus vasaku vatsakese massi ja QT-intervalli vahel. Nende rütmihäired tekkisid mitte-südamehaigustest põhjustatud raske metaboolse stressi ajal.

Järeldused: meie kohordis oli arütmiate esinemissagedus kõrge. Arütmiate seos ensüümi asendusravi, müokardi fibroosi või lihtsalt pikema elulemusega ei ole teada. Seetõttu on ensüümi asendusravi saavatel lastel vajalik arütmia spetsiifiliste riskifaktorite täiendav iseloomustamine ja pidev valvsus arütmiate skriinimisel.

Peamine

Pompe tõbi või II tüüpi glükogeeni säilitushaigus on autosoomne retsessiivne haigus happelise alfa-glükosidaasi (GAA) lüsosomaalse defitsiidi tõttu. Selle ensüümi defitsiit põhjustab glükogeeni liigset kogunemist paljude kudede, sealhulgas südame-, skeleti- ja silelihasrakkude lüsosoomidesse. Infantiilne Pompe haigus on kõige raskem, minimaalse ensüümi aktiivsusega või ilma selleta. 1, 2 Infantiilne Pompe'i haigus on ühtlaselt surmav, tavaliselt 1-aastaseks saamiseni, kui seda ei ravita. 3, 4

Selle haiguse korral mõjutab südame spetsialiseeritud juhtivuse kude ka glükogeeni kogunemine, mille tulemuseks on lühendatud PR-intervalli iseloomulik elektrokardiograafiline leid. 5 Mõnikord võib lühenenud PR-intervall olla tingitud tõelise atrioventrikulaarse (AV) abistamistee olemasolust, mis näitab Wolff-Parkinson-White'i mustrit; neil lastel võib olla suurenenud supraventrikulaarsete tahhüarütmiate risk. 6–8 Lisaks võivad nende laste lastel esineda ekstreemsed vasaku vatsakese hüpertroofia ja suurenenud QT hajutatuse elektrokardiograafilised leiud, mis võivad põhjustada vatsakeste tahhüarütmiatest põhjustatud äkilise arütmilise surma riskitegureid. 9

Ensüümsendusravi (ERT) kliinilised uuringud, milles kasutati inimese rekombinantset happe alfa-glükosidaasi (rhGAA), on näidanud Pompe tõvega imikute ja laste pikaajalist üldist elulemust. Enamikul patsientidest on täheldatud kardiomüopaatia pöördumist ja osa patsientidest on saavutanud motoorsed verstapostid, näiteks võime istuda, kõndida ja joosta. 10–15 alfa glükosidaas alfa (Myozyme), rhGAA, mille on tootnud ja levitanud Genzyme Corporation ERT jaoks, on heaks kiidetud kasutamiseks Pompe tõve raviks Ameerika Ühendriikides, Toiduainete ja Ravimiameti (FDA) ning Euroopas Euroopa Ravimiameti poolt. Agentuur. 16, 17

Infantiilse Pompe tõve tõttu ERT-d saavatel lastel ilmnevad elektrokardiograafilised muutused, sealhulgas PR-intervalli suurenemine ja nii QT-hajuvuse kui ka vasaku vatsakese pinge langus. 9 Vaatamata nendele parandustele on mõnedel ravitud imikutel täheldatud suurenenud vatsakeste ektoopiat 18 ja varsti pärast üldanesteesia esilekutsumist teistel täheldatud kardiopulmonaalset seiskumist. 19, 20

Selle taustal otsisime välja arütmia esinemissageduse ja tüübid ning nende seosed elektrokardiograafiliste ja ehhokardiograafiliste leidudega lastel, kes põevad Pompe tõbe põdevaid infantiilse Pompe haigusega lapsi, kes saavad ravi ERT-ga.

MEETODID

Kahte avatud, mitmekeskuselisesse, rahvusvahelisse kliinilisse uuringusse (numbritega NCT00059280 ja NCT00053573), milles uuriti ERT ohutust ja efektiivsust aastatel 2001–2005, osales kokku 39 infantiilse Pompe tõvega last. Kõigil lastel oli kinnitatud infantiilse Pompe diagnoos. haigus, mille naha fibroblastide GAA aktiivsus on <1% normaalsest hüpertroofilisest kardiomüopaatiast (vasaku vatsakese massiindeks ≥65 g / m 2 ehhokardiogrammi järgi) ja sümptomite ilmnemine esimesel eluaastal. Hiina hamstri munasarjarakkudes toodetud rhGAA-d sisaldav alfaglükosidaas alfa tarnib Genzyme Corporation (Cambridge, MA). Kõik osalevad keskused said vastavates asutustes institutsionaalse järelevalvenõukogu heakskiidu ja iga patsiendi vanemalt / hooldajalt saadi teadlik nõusolek.

Andmed vaadati tagasiulatuvalt. Elektrokardiogrammid (EKG) ja ehhokardiogrammid saadi iga lapse kohta uuringu algul ning 4, 8, 12, 24, 36, 52, 64 ja 78 ERT-nädalal ning neid tõlgendati kesklaboris. Mõõdetud andmed sisaldasid korrigeeritud QT-intervalli (QTc), väljutusfraktsiooni (EF) ja indekseeritud vasaku vatsakese massi (LVMi). Rütmihäired dokumenteeriti EKG-de, ambulatoorsete EKG-de ja hoolduspunkti jälgimise kaudu FDA vormi 3500A (Medwatch) aruannete, USA FDA ohutusteabe ja kõrvaltoimete teatamise süsteemi, ülevaatamise kaudu. Arütmiaid määratleti kui kliiniliselt olulisi (püsimatu supraventrikulaarne tahhükardia (SVT), kodade või vatsakeste enneaegne löök), kindlasti kliiniliselt olulisi (püsiv SVT) ja eluohtlikke (vatsakeste tahhükardia [VT] või fibrillatsioon [VF]). Selle uuringu jaoks määratleti, et SVT, mis ei ole püsinud, toimub 10% kiiremini kui praegune siinuskiirus ja mitte supraventrikulaarse fookuse või vooluringi tõttu. Muud rütmihäired määratleti vastavalt standardsetele määratlustele. Arütmia esinemisega laste elektrokardiograafilisi ja ehhokardiograafilisi mõõtmisi võrreldi lastega, kellel arütmia ei olnud esinenud. Ambulatoorseid EKG-sid selles kohordis rutiinselt ei tehtud, vaid need tehti kliinilise näidustuse korral.

Esitatud P väärtused on kahepoolsed ja kasutati mitteparameetrilisi meetodeid, nt Wilcoxoni järgu summa test. Analüüsid viidi läbi, kasutades STATA 10.0 (College Station, TX). P ≤ 0, 05 peeti statistiliselt oluliseks.

TULEMUSED

Kokku sai ERT-d 38 last. Nende demograafilised andmed, sealhulgas sugu, etniline päritolu, vanus uuringusse sisenemisel ja ERT kestus on toodud tabelis 1. Üks patsient osales uuringus, kuid suri enne ravi alustamist anesteesia esilekutsumisega seotud südame rütmihäiretest. Kokku seitse ERT-ravi saanud last (18%) koges rütmihäireid. Arütmia tüüp, vanus ERT alustamisel, vanus arütmia alguses, ERT kestus arütmia ajal ning nende seitsme lapse südametestide tulemused on esitatud tabelis 2.

Täissuuruses tabel

Täissuuruses tabel

Patsiendil 1 esines lühikese, püsimatu SVT, kodade punetuse ja kolmiknärvi episoode, mis ilmnesid ambulatoorsel EKG jälgimisel. Need episoodid vähenesid propanolooli manustamisel märkimisväärselt. Aeg-ajalt tekkinud vatsakeste enneaegset lööki täheldati patsiendil 2 enne operatsiooni ja hiljem lihase biopsia ja gastrostoomitoru paigutamise operatsiooni ajal uuringu 12. nädalal. Ventrikulaarsete enneaegsete löökide sagedus suurenes operatsioonijärgselt, ajendades ravi intravenoosse lidokaiini infusiooniga. See viidi lõpuks üle enteraalseks meksiletiiniks. Vatsakeste enneaegsete löökide sagedus langes enteraalse ravi korral ambulatoorse EKG abil. Patsient 3 sai digoksiini vahelduva kodade põrutuse episoodide korral. Bronhoskoopia alustamisel üldanesteesia all tekkis patsiendil 4 SVT, millele järgnes VT ja bradükardia. Imikut elustati edukalt epinefriini, atropiini ja umbes 1-minutise rindkere kompressiooniga. Selle patsiendi jaoks oli anesteesia alustatud ketamiiniga, millele järgnes enne bronhoskoopiat sevofluraan ja suktsinüülkoliin. Imik paranes ilma tagajärgedeta. Patsiendil 5 esines SVT korduva AV-tahükardiavormi mitu episoodi. Esialgne episood ilmnes 52. ravinädalal, kui pulss oli 280 lööki minutis ja sellega kaasnevad ärrituvuse sümptomid ning vähenenud söögiisu. SVT kordumine nõudis kliiniliseks kontrolliks lõpuks suure annuse propanolooli. Ambulatoorse EKG järelkontroll sellel patsiendil ei näidanud SVT kordumist suure annuse propanoloolil. Patsiendil 6 esines sageli kopsupõletiku episoode, mis nõudsid mitu pikaajalist intubatsiooni. ERT umbes 55. nädalal, vahetult pärast ekstubatsiooni ühe sellise kopsupõletiku ajal, esines patsiendil röga suurenenud produktsiooni ja desaturatsiooni. Patsient intubeeriti uuesti, kuid tal tekkis siinusbradükardia ja seejärel VF raske metaboolse atsidoosi ja hüperkaleemia korral. Elustamine oli ebaõnnestunud. Patsient 7 oli hiljuti lõpetanud antibiootikumiravi Klebsiella septitseemia vastu, kui ta võeti tagasi letargia, hüpertermia, dehüdratsiooni ja kerge neerupuudulikkuse tõttu. Kaks päeva hiljem ja ilma kliinilise paranemiseta koges ta VF-i järsku algust, millele järgnes progresseeruv bradükardia ja surm. Elustamist ei üritatud. Vere- ja uriinikultuurid olid negatiivsed. Tuleb märkida, et selle patsiendi vatsakeste hüpokineesia ja raske hüpertroofiline kardiomüopaatia olid ERT algusest kuni surmani muutunud.

Kuna südamehaiguste tahhüarütmiate või äkksurma seosed teatavate EKG ja ehhokardiograafiliste mõõtmistega on tõestatud teiste haiguste puhul (sealhulgas maksimaalne QTc, 21–23 maksimaalne LVMi, 24, 25 ja minimaalne vasaku vatsakese EF 26–28 ), hindasime neid parameetreid oma kohord, võrreldes rütmihäiretega ja ilma rütmihäiretega inimesi (tabel 1). Erinevused kahe rühma vahel ei olnud statistiliselt olulised. Arütmia rühmas täheldati tendentsi madalama minimaalse EF suhtes. Kahel fataalse rütmihäirega lapsel (patsiendid 6 ja 7) näis olevat teiste lastega võrreldes kõrgem algtaseme maksimaalne LVMi ja maksimaalne QTc - kaks teadaolevat äkksurma riskitegurit (joonis 1). Kuid patsiendil 6 kuud enne surma mõõdetud LVMi oli vähenenud 119 g / m 2 ja patsiendi 7 patsiendil 7 kuud enne surma mõõdetud QTc oli normi 388 millisekundit.

Image

Kombineeritud maksimaalne QTc ja maksimaalne LVMi iga patsiendi kohta arütmia kategooria järgi. •, puudub arütmia; ⋄, võib olla kliiniliselt oluline; ▵, kindlasti kliiniliselt oluline; □ eluohtlik.

Täissuuruses pilt

ARUTELU

Infantiilne Pompe tõbi, kui seda ei ravita, saab kiiresti surma. Mõjutatud imikud, kes esinevad esimestel elukuudel hüpotoonia, üldise nõrkuse ja hüpertroofilise kardiomüopaatiaga, mille tagajärjeks on hingamisteede lihaste puudulikkuse tagajärjel surm.

Infantiilse Pompe tõve korral inimese rekombinantse GAA-ga ERT on muutnud mõjutatud laste kliinilist käiku dramaatiliselt pikaajalise ellujäämise, motoorse funktsiooni taastamise ja stabiilsuse ning kardiomüopaatia paranemisega. 10–15 Lisaks on EKG-s olulisi parandusi, sealhulgas vasaku vatsakese pinge langus, suurenenud PR-intervall ja QT hajutamise lühenemine. 9 On oletatud, et glükogeeni redutseerumine juhtivussüsteemis ja müokardis põhjustab neid muutusi. Vaatamata olulistele edusammudele kardiomüopaatias ja juhtivussüsteemis ERT-ravi saavatel imikutel oli meie kohordis ootamatult suur arütmia esinemissagedus (18%).

Pompe tõvega arütmogeneesi etioloogia mõistmiseks võib kaaluda muud tüüpi kardiomüopaatiaga glükogeeni või lüsosomaalse ladustamise häireid. Raske südame hüpertroofia ja juhtivussüsteemi haigus on Danoni tõve tavalised tunnused, mis on põhjustatud lüsosoomidega seotud membraanivalgu 2 geeni mutatsioonidest. AMP-aktiveeritud proteiinkinaasi y2 geeni mutatsioonid põhjustavad erinevalt Wolff-Parkinson-White'i mustrit, progresseeruvat juhtivussüsteemi haigust ja vatsakeste hüpertroofiat. Mõlemad haigused põhjustavad lüsosomaalse või tsütosoolse glükogeeni kogunemist, mis põhjustab vasaku vatsakese hüpertroofiat. 29–31 AMP-aktiveeritud proteiinkinaasi γ2 transgeense hiiremudeli uuringud on anatoomiliselt selgitanud Wolff-Parkinson-White'i sündroomi põhjust glükogeeni säilitamise kardiomüopaatias. 30, 32, 33 Südame histopatoloogia näitas selle mudeli korral renalusfibroosi - struktuuri, mis tavaliselt isoleerib vatsakesi kodade sobimatust juhtivusest - häireid glükogeeniga ümbritsetud müotsüütide abil. 30 Elektrofüsioloogilised testid on näidanud alternatiivseid AV juhtivuse teid, mis on kooskõlas Wolff-Parkinson-White'iga.

Südame hüpertroofiat ja rütmihäireid leitakse ka Fabry tõvest, lüsosomaalsest säilitushäirest, mille tagajärjel koguneb sfingolipiid rakusiseselt. Selle häire korral on müokardi fibroosi histoloogilised leiud korrelatsioonis hilinenud gadoliiniumi tugevnemise tulemustega südame magnetresonantstomograafia abil. 34 Patsientidel, kellel on hilinenud paranemine, on vasaku vatsakese mass märkimisväärselt suurem kui neil, kellel seda pole. Siiski ei vähenda ERT nendel patsientidel vatsakeste massi märkimisväärselt ja hiline hoogustus järelkujutiste tegemisel suureneb. 35

Pompe tõbe põdevate laste surmajärgsed analüüsid enne ERT ilmnemist avastasid AV-sõlme, AV-sõlme enda ja läbitungivasse AV-kimbu lähenedes ülemäärase koguse sidekoe. Eeldatakse, et need leiud võimendavad patoloogilisi bradüarütmiaid. Üllataval kombel ei täheldatud meie lastel bradükardiaid esmaste sündmustena. Lisaks on neis surmajärgsetes uuringutes perifeersetes Purkinje rakkudes täheldatud fokaalset nekroosi, hemorraagiat ja fibroosi. 5 Võimalik, et glükogeeni akumuleerumisel haigusprotsessi alguses areneb liigne sidekude, mis püsib hoolimata glükogeeni varude tühjendamisest ERT-ga. See armistumine võib põhjustada müokardi perfusiooni kõrvalekaldeid või kujutada otsest substraati vatsakeste arütmiate tekkeks, sarnaselt hüpertroofilises kardiomüopaatias täheldatud patofüsioloogiaga. Müokardi fibroos, mis on iseloomulik hüpertroofilisele kardiomüopaatiale, on samuti seotud kardiaalse impulsi ruumilise hajutamise põhjustamisega reentantseid rütmihäireid, kuigi täpne mehhanism pole teada. 36–38 Südame histopatoloogia uurimine Pompe tõve korral pärast pikaajalist ERT-d on vajalik.

Mis tahes mitmesuguste struktuursete südamehaigustega laste äkksurma riskifaktoriteks on vasaku vatsakese hüpertroofia, 24, 25 pikenenud QTc intervall, 21–23 vähenenud EF, 26–28 suurenenud QT hajutatus, 39, 40 ja pulsisageduse vähenemine varieeruvus. Meie uuritud laste kohordis saadaolevate mõõtmiste hulgas ei leitud ühtegi väärtust, mis oleks rütmihäiretega lastel statistiliselt erandlikum kui neil, kellel seda ei esinenud. Vasaku vatsakese massi kiire languse ajal on ERT-ravi saanud lastel vatsakeste emaka suurenenud vatsakeste arvu suurenemine; seetõttu arvestati ka vasaku vatsakese massi vähenemise maksimaalse kiirusega. 18 Huvitav on see, et madalamat massi vähenemise määra seostati tagasihoidliku arütmogeneesi suundumusega (tabel 1). Arütmia rühmas täheldatud madalama EF suundumus (tabel 2) nõuab põhjendamist suurema patsientide arvuga.

Surmaga lõppenud sündmused esinesid metaboolse stressi ajal kahel lapsel (patsiendid 6 ja 7), rõhutades südame-veresoonkonna ja kopsu tähelepanu olulisust invasiivsete protseduuride ja samaaegsete haiguste ajal. Anesteesia esilekutsumine koos sellega kaasneva vasodilatatsiooni, järelkoormuse vähenemisega ja seetõttu koronaarse perfusiooni vähenemise potentsiaal võib kaasa aidata arütmia tekkele. See on tinginud soovituse hoiduda vasodilatatoorse toimega anesteetikumidest, näiteks propofool või sevofluraani kõrge kontsentratsioon, kuid selle asemel kasutage koronaarse perfusioonirõhu paremaks toetamiseks sellist ainet nagu ketamiin. 19, 20

Meie uuringut piiras väikese valimi suurus ja selle tagasiulatuv kujundus; 7-l 38-st (18%) ERT-ga ravitavast lapsest tekkisid aga rütmihäired. Sellest kogemusest ei saanud välja selgitada rütmihäirete seost ERT-ga, müokardi fibroosi ega lihtsalt pikemat elulemust. Seetõttu usume, et ERT-ravi saavatel patsientidel on rütmihäirete jätkuv rutiinne skriinimine õigustatud. See võib olla eriti asjakohane nende imikute puhul, kellel on raskemad südame fenotüübid, mis ilmnevad märkimisväärselt kõrgendatud LVMi ja pikenenud QTc-intervalliga. Võimalik, et subkliinilised arütmiad on selles patsientide rühmas rohkem levinud, kui see kogemus näitas. Sellele küsimusele vastamiseks võib nende patsientide puhul kaaluda perioodilist ambulatoorse rütmi jälgimist.